國家藥監(jiān)局：華海藥業(yè)已完成國內(nèi)所有原料藥召回

每經(jīng)記者 謝欣    每經(jīng)編輯 趙橋    

圖片來源：視覺中國

昨日（7月29日）晚間，國家藥監(jiān)局與華海藥業(yè)分別就華海藥業(yè)纈沙坦原料藥事件進行公告說明，據(jù)介紹，相關(guān)原料藥在國內(nèi)均已完成召回。

在今日（7月30日）早間，國家衛(wèi)健委又發(fā)布通知稱，不得使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品。

本月初，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥檢測出毒性雜質(zhì)微量N-亞硝基二甲胺（NDMA），引發(fā)公眾關(guān)注。華海藥業(yè)稱此事因為工藝變更引起，而此前的工藝變更均已獲得相關(guān)監(jiān)管部門批準。

監(jiān)管部門接連發(fā)聲

據(jù)國家藥監(jiān)局介紹，7月6日，華海藥業(yè)向國家藥監(jiān)局報告在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)的情況，按照有關(guān)規(guī)定和要求，主動向社會披露了相關(guān)信息。華海藥業(yè)在檢出該雜質(zhì)后，立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內(nèi)外市場放行和發(fā)貨，并啟動了主動召回的措施。截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國內(nèi)所有原料藥召回工作。

國家藥監(jiān)局同時確認上述原料藥現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年經(jīng)過了歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）的認可。

針對備受關(guān)注的毒性問題，國家藥監(jiān)局表示，經(jīng)研判，根據(jù)毒理學數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。根據(jù)上述限定值，對所有國內(nèi)在產(chǎn)的7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)（含華海藥業(yè)）進行風險排查，除華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值外，其他國內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)NDMA雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。

此事也波及到了國內(nèi)其他幾家藥企，《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，國內(nèi)涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，其中湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦膠囊尚未出廠，而重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片、哈三聯(lián)的纈沙坦分散片、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片中NDMA超出限值。不過上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人強調(diào)，除上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)之外，其他纈沙坦制劑產(chǎn)品都不在召回之列。

對于NDMA的致癌可能，目前，歐盟等多國藥品監(jiān)管機構(gòu)認為，NDMA屬于2A類致癌物（即動物實驗證據(jù)充分，人體可能致癌但證據(jù)有限），日常生活中都可能接觸這種物質(zhì)（例如腌制食品），分析此次涉事藥物不會對患者造成嚴重健康風險，但出于安全考慮，應采取停止銷售、召回等風險控制措施。國家藥監(jiān)局與FDA均表示，正在服用的纈沙坦藥品的患者不要擅自停藥，應當與醫(yī)生聯(lián)系。

國家藥監(jiān)局網(wǎng)站截圖

今日早間，國家衛(wèi)健委又發(fā)布通知稱，不得使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品。通知要求：各級各類醫(yī)療機構(gòu)要按照國家藥監(jiān)局要求，配合做好涉及的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品召回工作。各級各類醫(yī)療機構(gòu)在進行疾病診療時，不得使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品，可以使用其他不涉及召回的含纈沙坦原料藥藥品或者選擇其他藥物治療。

今日國家衛(wèi)健委通知截圖

華海藥業(yè)回應疑點

華海藥業(yè)也發(fā)布公告對外界質(zhì)疑點進行了回應。華海藥業(yè)表示，基于公司目前的調(diào)查，NDMA 是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應。現(xiàn)行工藝經(jīng)過相關(guān)國家藥品監(jiān)管部門批準。 

工藝變更是否合規(guī)此前曾是公眾質(zhì)疑的焦點質(zhì)疑。對此，華海藥業(yè)表示，公司原有工藝存在工藝轉(zhuǎn)化率低、 “三廢”產(chǎn)生量大、異構(gòu)體雜質(zhì)水平波動等問題。改變纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝后，工藝轉(zhuǎn)化率提高約 30%、 “三廢”產(chǎn)生量降低約30%、異構(gòu)體雜質(zhì)也得到了有效控制?；谏鲜鲈颍居?span lang="EN-US">2012年開始，按照相關(guān)國家藥品監(jiān)管部門工藝變更的法規(guī)要求，將工藝變更為現(xiàn)行工藝。

此后在2018年6月15日，華海藥業(yè)在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為 N-亞硝基二甲胺（NDMA）。 NDMA是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量雜質(zhì)。 

2018年7月11日，華海藥業(yè)收到EMA所屬機構(gòu)歐洲藥典委員會（EDQM）的技術(shù)交流函件，表示會對NDMA雜質(zhì)的毒性進行進一步的評估，目前按照ICHM7的要求將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標暫定為0.3ppm，由于EMA尚在進行進一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標，所以公司前期未做披露。

華海藥業(yè)稱此事件發(fā)生后，公司主動與相關(guān)客戶及監(jiān)管機構(gòu)進行技術(shù)溝通，由于各國藥品監(jiān)管機構(gòu)對此事件的評估及監(jiān)管要求各有不同，公告發(fā)布時間也略有差異。公司基于風險防范的考慮，于2018年7月13日中午主動發(fā)布有關(guān)召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國內(nèi)上市的制劑產(chǎn)品公告。北京時間2018年7月14日，發(fā)布召回本公司在美國上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品公告。