豬器官移植給人非天方夜譚 兩者生理學(xué)指標(biāo)大體接近

日前，世界上最大的豬肉生產(chǎn)商史密斯菲爾德食品公司宣布，他們新組建了一個單獨的生物科學(xué)單元，專門為醫(yī)療提供豬的器官，希望形成用于人體移植的豬器官生產(chǎn)鏈，并由此來填補人類器官捐獻(xiàn)的空缺，為等待器官移植的患者提供一條生路。

像生產(chǎn)肉腸那樣“生產(chǎn)”器官以供給人類進(jìn)行移植！這并非是天方夜譚，那些科幻片中的情節(jié)正在成為現(xiàn)實。

巧合的是，這條新聞發(fā)布后不久，國內(nèi)異種移植主要研究團(tuán)隊和科學(xué)家齊聚北京，召開了以“異種移植走向臨床研究的關(guān)鍵科學(xué)問題”為主題的第593次香山科學(xué)會議，一起探討了我國異種移植發(fā)展現(xiàn)狀和如何加快走向臨床研究。

供體短缺是制約器官移植的瓶頸

據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，全世界對器官需求量已遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于器官供給。由于供體數(shù)量的極度匱乏，大多數(shù)患者無法接受治療。

據(jù)武漢大學(xué)中南醫(yī)院葉啟發(fā)教授介紹，由于我國器官捐獻(xiàn)工作起步較晚，目前我國器官捐獻(xiàn)率仍然很低，每百萬人口器官捐獻(xiàn)率僅為2，與西班牙、美國、英國等發(fā)達(dá)國家差距明顯。截至2016年底，全國范圍內(nèi)累計實現(xiàn)公民逝世后器官捐獻(xiàn)9996例，捐獻(xiàn)大器官27613個。我國每年因終末期器官功能衰竭等原因而等待行移植手術(shù)的患者數(shù)約為30萬人，而因供體短缺等原因，每年能進(jìn)行移植手術(shù)的人數(shù)僅約1萬余人，供需比例只有1∶30，仍處于極度供需不平衡狀態(tài)。

移植器官匱乏目前仍是個全世界性難題，即使在器官捐獻(xiàn)率較高的美國，每10分鐘就會新增一名需要進(jìn)行器官移植的患者。據(jù)美國器官共享網(wǎng)絡(luò)估計，平均每天有22人在等待器官移植中死去。供體器官短缺是制約器官移植發(fā)展的主要瓶頸之一。

豬是目前發(fā)現(xiàn)的最好器官供體

為了解決這個難題，科學(xué)家嘗試用異體移植、3D打印、組織工程等來替代。然而3D打印技術(shù)造價比較高，而且只能打印細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對單純的器官，比如血管。而對于肝臟、心臟等內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜的器官，3D打印很難實現(xiàn)，組織工程器官同樣面臨功能問題。因而就人類內(nèi)臟器官復(fù)雜性而言，異體移植無疑是最“靠譜”的方法。

生物學(xué)家一直致力于尋找合適的替代異種動物資源，最容易被想到的是與人類親緣關(guān)系靠近的非人靈長類，但是由于非人靈長類每胎產(chǎn)仔少，成熟周期長，數(shù)量有限，不能滿足大量的研究和移植需求。最終生物學(xué)家在眾多馴化動物中，選中了與人體器官體積相似、解剖學(xué)和生理學(xué)指標(biāo)大體接近的家豬。

世界衛(wèi)生組織在其關(guān)于異種移植的臨床研究規(guī)范中指出：豬有可能成為移植病人無限量的高質(zhì)量器官、組織和細(xì)胞供體資源。豬的腎臟、心臟、胰島、神經(jīng)細(xì)胞等臟器，與人的相應(yīng)器官、組織和細(xì)胞，在結(jié)構(gòu)和功能上幾乎完全一致，從結(jié)構(gòu)和功能上可以替代人源性器官供體。而且豬可以經(jīng)過基因修飾提高異種移植的治療效果。

抗排斥治療是異種移植臨床應(yīng)用的關(guān)鍵

會議執(zhí)行主席、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院王維教授介紹說，免疫排斥、生理功能不相容和動物源病原體的跨種系感染是異種移植的主要障礙。

人對豬的器官會發(fā)生嚴(yán)重的排斥反應(yīng)，包括超急性免疫排斥，固有免疫損傷及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫排斥反應(yīng)，其中超急性排斥反應(yīng)是異種器官移植的最大障礙。

目前國際移植領(lǐng)域的共識認(rèn)為，異種移植可利用基因修飾技術(shù)，對移植供體豬進(jìn)行人源化基因改造，有望控制免疫排斥反應(yīng)和功能不相容問題，可顯著改善異種器官、組織、細(xì)胞移植到人體的治療效果，減少抗排斥藥物的使用。

目前，全球已經(jīng)建立了40余種異種移植用轉(zhuǎn)基因豬，臨床前研究結(jié)果顯示，這些轉(zhuǎn)基因豬大大改善了異種移植了療效，十分接近臨床同種移植的結(jié)果。但是尚沒有一種轉(zhuǎn)基因豬可以不依賴抗免疫排斥治療而獲得移植物的長期生存。因此建立與轉(zhuǎn)基因豬配套的抗排斥治療方案也是異種移植走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。

防止跨物種感染已找到解決方案

在異種移植中，跨物種的生物安全問題一直引人注意。眾所周知，很多人類病原體都來源于動物，例如HIV來源于狒狒，而令人聞之色變的埃博拉病毒則來源于果蝠。通常認(rèn)為，種屬上與人越接近的物種，其所攜帶的病原體就越容易感染人類。

目前的研究確定了26種存在種間交叉感染風(fēng)險的病原體。其中，最難解決的是消滅豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV），這個基因編碼是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，讓病毒能夠整合到其他物種的基因組里。而這個基因在豬的腎上皮細(xì)胞里，足足留了62套備份。要挨個消滅它們，太麻煩了。

近兩年，這一問題得到了根本性解決：哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授喬治·丘奇和楊璐菡博士團(tuán)隊，利用新的基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9，一次性的敲除了隱藏著豬基因組中的62個PERV片段，體外實驗驗證病毒的感染率被削弱了近1000倍，從而解決了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染風(fēng)險。

2015年10月，該結(jié)果發(fā)表在《Science》雜志。異種移植的臨床應(yīng)用只差臨門一腳。

不過，對于這一問題，與會專家認(rèn)為多處基因修飾是否將帶來豬的其他問題，需要更多的后續(xù)研究。

我國異種移植研究處于領(lǐng)先態(tài)勢

由于近年來，多國在異種移植領(lǐng)域研究的投入持續(xù)增加，目前美國、中國、日本、韓國和澳大利亞等均有異種移植的工作團(tuán)隊，實驗紀(jì)錄一次又一次被刷新。

科學(xué)家實驗將豬器官移植到非人靈長類動物體內(nèi)。至今由美國麻省總醫(yī)院完成的異種心臟移植，受體存活時間已達(dá)945天，而異種肝臟移植受體存活時間則相對較短，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院團(tuán)隊完成了將豬的肝臟移植到藏酋猴體內(nèi)的手術(shù)實驗，供肝和受體最長存活了25天。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院竇科峰教授認(rèn)為，目前將有一種或多種器官的異種移植研究將很快進(jìn)入臨床階段。

相對于實體器官移植，異種細(xì)胞和組織移植則存活時間明顯較長。王維教授介紹說，1999年中南大學(xué)團(tuán)隊獲得政府批準(zhǔn)，對22例1型糖尿病患者進(jìn)行了新生豬胰島移植治療，其中20例有效，移植后患者血糖穩(wěn)定，外源性胰島素明顯減量，糖化血紅蛋白恢復(fù)正常，6年后復(fù)查未發(fā)現(xiàn)跨種系感染。

我國目前雖然在異種移植臨床研究領(lǐng)域處于國際一流隊伍行列，但與會專家一致認(rèn)為，要保持這種領(lǐng)先態(tài)勢，需要國家和研究者共同努力，在政策上、研究經(jīng)費上和研發(fā)力量上有更多的投入才行。

異種移植，雖然目前還面臨諸多困難，但已經(jīng)到了迎來突破的重要時刻。正如肝移植之父Thomas E. Starzl所言：“任何技術(shù)在昨天看來可能是不可思議的，今天看來也僅僅是能勉強做到的，但是明天也許就會成為一種常規(guī)手段。”

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異種移植研究大事記

1905年 法國醫(yī)生布蘭斯多將兔腎切成薄片植入腎功能衰竭兒童體內(nèi)，手術(shù)很成功。這是世界上第一例異種器官移植手術(shù)。但16天后，兒童死于排斥反應(yīng)引發(fā)的肺部感染。

1964年 美國完成第一例成功的異種腎移植（黑猩猩—人）臨床嘗試，使用免疫抑制后受體最長存活9個月。這次實驗重新燃起了醫(yī)學(xué)界對于異種移植的希望。

1966年 美國完成首例異種肝臟移植的臨床嘗試。

2003年 Revivicor公司創(chuàng)始人Ayares和他的同事創(chuàng)造了第一個敲除-gal的克隆轉(zhuǎn)基因豬（GTKO豬），異種移植進(jìn)入一個嶄新的發(fā)展階段。

2015年 美國哈佛大學(xué)科學(xué)家喬治·丘奇通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)成功抑制了豬體內(nèi)豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的基因，從而掃清豬器官用于人體移植的重大難關(guān)，為全世界亟須器官移植的上百萬病人帶來希望。