深度｜PD-(L)1“卷”到后半場(chǎng)還有新藥上市 科倫博泰葫蘆里賣的什么藥？

每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 宋思艱    

1月20日，科倫藥業(yè)（SZ002422，股價(jià)28.13元，市值450.50億元）公告子公司科倫博泰抗PD-L1塔戈利單抗（商品名：科泰萊）獲批聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者。這是塔戈利單抗獲批的第二項(xiàng)適應(yīng)癥。2024年12月底，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準(zhǔn)塔戈利單抗單藥用于治療既往接受過(guò)2線及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者于中國(guó)上市。

值得注意的是，無(wú)論是在國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的20款PD-(L)1藥物中，還是在鼻咽癌適應(yīng)癥方面，塔戈利單抗都“趕了個(gè)晚集”。作為一款2014年就從康方生物引進(jìn)的PD-L1，科倫博泰為何在“趕了個(gè)晚集”的情況下還是將其推至上市？

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，作為一家以ADC（抗體偶聯(lián)物）管線為亮點(diǎn)的藥企，科倫博泰還正在開(kāi)展塔戈利單抗聯(lián)合核心產(chǎn)品蘆康沙妥珠單抗的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其中一項(xiàng)為蘆康沙妥珠單抗的首發(fā)適應(yīng)癥三陰性乳腺癌，而另一項(xiàng)適應(yīng)癥正是ADC藥物競(jìng)逐的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。

PD-(L)1“卷生卷死” 科倫博泰新藥剛剛獲批上市

在國(guó)產(chǎn)PD-(L)1已經(jīng)“卷”到后半場(chǎng)時(shí)，竟然還有新藥獲批上市。

1月20日晚，科倫藥業(yè)公告子公司抗PD-L1塔戈利單抗（商品名：科泰萊）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

圖片來(lái)源：科倫藥業(yè)公告截圖

塔戈利單抗此次獲批聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者。

本次獲批主要基于一項(xiàng)評(píng)價(jià)塔戈利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱對(duì)照安慰劑聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床研究。研究結(jié)果顯示，與化療相比，塔戈利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌可獲得更優(yōu)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、更高的客觀緩解率（ORR）和更長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間（DoR），且無(wú)論患者PD-L1表達(dá)如何，均可獲益。

這并非塔戈利單抗首次獲批。去年12月底，NMPA已批準(zhǔn)塔戈利單抗單藥用于治療既往接受過(guò)2線及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者于中國(guó)上市。但值得注意的是，截至2024年上半年，國(guó)內(nèi)共有20個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)獲批上市。其中13個(gè)PD-1（其中2個(gè)為雙抗CTLA4/PD-1和VEGF-A/PD-1）、7個(gè)PD-L1——科倫博泰的PD-L1著實(shí)晚出生了不少。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，根據(jù)國(guó)內(nèi)另一創(chuàng)新藥企康方生物發(fā)布的新聞稿，塔戈利單抗是科倫藥業(yè)早在2014年就向康方生物授權(quán)引進(jìn)的藥物。也就是說(shuō)，這款PD-(L)1在引進(jìn)和研發(fā)十年之后，才首次上市。而十年間，PD-(L)1藥物已經(jīng)從希望之星變成了“內(nèi)卷”代表。

對(duì)于科倫博泰而言，PD-(L)1藥物也并非其核心管線。這家因與默沙東達(dá)成一系列ADC藥物合作而一戰(zhàn)成名的藥企，在去年底迎來(lái)了自己首款A(yù)DC藥物蘆康沙妥珠單抗的上市。作為科倫博泰目前唯二獲批的兩款產(chǎn)品，蘆康沙妥珠單抗在公司財(cái)報(bào)中被描述為“核心產(chǎn)品”，而塔戈利單抗被描述為“主要產(chǎn)品”。

單藥獲益有限 同類適應(yīng)癥和“出海”賽道已有前輩卡位

從單藥來(lái)看，塔戈利單抗的上市很難說(shuō)將給科倫博泰帶來(lái)多大的實(shí)際效益。無(wú)論是在國(guó)產(chǎn)PD-(L)1藥物中，還是在鼻咽癌適應(yīng)癥方面，塔戈利單抗都“趕了個(gè)晚集”。

在國(guó)產(chǎn)PD-(L)1“四小龍”中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、君實(shí)生物的特瑞普利單抗都已獲批了鼻咽癌適應(yīng)癥并進(jìn)入醫(yī)保目錄。

2021年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）獲批用于聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療。此前該藥物已經(jīng)獲批用于治療二線及以上鼻咽癌。

2022年6月，百濟(jì)神州抗PD-1抗體替雷利珠單抗（商品名：百澤安）獲批用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者一線治療。

另一款在鼻咽癌適應(yīng)癥具有代表性的國(guó)產(chǎn)PD-1藥物為君實(shí)生物的特瑞普利單抗。2021年2月，特瑞普利單抗于中國(guó)內(nèi)地獲批用于既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療；2021年11月，獲批聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療。2023年10月27日，特瑞普利單抗獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于鼻咽癌治療，成為美國(guó)第一款獲批用于鼻咽癌晚期全線治療的藥物。

也就是說(shuō)，無(wú)論是在鼻咽癌適應(yīng)癥方面，還是在“出海”之路上，都已經(jīng)有“前輩”卡位。加上鼻咽癌本身并不是一個(gè)具有規(guī)模優(yōu)勢(shì)的適應(yīng)癥，塔戈利單抗或很難憑借這一適應(yīng)癥為公司賺來(lái)多少商業(yè)回報(bào)。

另一方面，放眼整個(gè)PD-(L)1市場(chǎng)大環(huán)境，已經(jīng)有不少跑在后面的選手選擇“棄賽”。

從百奧泰終止項(xiàng)目研發(fā)，到嘉和生物產(chǎn)品被拒批，再到今年麗珠集團(tuán)終止PD-1項(xiàng)目并將項(xiàng)目開(kāi)發(fā)支出全額計(jì)提資產(chǎn)減值準(zhǔn)備，PD-(L)1這一國(guó)內(nèi)曾經(jīng)最熱門的醫(yī)藥賽道顯然已經(jīng)進(jìn)入了賽程的后半段。

BMS的納武利尤單抗（俗稱“O藥”）、默沙東的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）、君實(shí)生物的特瑞普利單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗已經(jīng)占據(jù)第一梯隊(duì)，并從大適應(yīng)癥突破、適應(yīng)癥數(shù)量、醫(yī)保占位、出海競(jìng)速等多方面“卷生卷死”。

一位熟悉腫瘤用藥市場(chǎng)的人士告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，“從大適應(yīng)癥、適應(yīng)癥數(shù)量、納入醫(yī)保幾個(gè)角度看，國(guó)產(chǎn)PD-(L)1中已經(jīng)有做得不錯(cuò)的選手。如非小細(xì)胞肺癌是腫瘤免疫治療的主要領(lǐng)域，替雷麗珠單抗在肺癌適應(yīng)癥上的領(lǐng)先為其占據(jù)了很多銷售優(yōu)勢(shì)，其上市后每年遞增的新適應(yīng)癥也在擴(kuò)大其適應(yīng)人群。信迪利單抗的銷售成績(jī)不錯(cuò)主要得益于在消化道腫瘤方面的大適應(yīng)癥”。

在市場(chǎng)份額上，PD-(L)1藥物也逐漸顯現(xiàn)出“馬太效應(yīng)”。據(jù)IQVIA艾昆緯發(fā)布的《2024年上半年中國(guó)PD-(L)1藥物市場(chǎng)回顧》，基于數(shù)據(jù)庫(kù)的樣本病例數(shù)量來(lái)看，在所有已上市PD-(L)1品牌中，2024年上半年總體患者份額的前3位仍均為國(guó)產(chǎn)品牌，替雷麗珠單抗繼2023年下半年份額明顯上升后，2024年上半年的份額保持穩(wěn)定；隨后依次是信迪利單抗和卡瑞利珠單抗。帕博利珠單抗份額2024年上半年略有下降。總體來(lái)看，與2023年下半年相仿，市場(chǎng)格局仍相對(duì)集中，前2位品牌份額目前超過(guò)一半，達(dá)56%；前3位共占超過(guò)65%的患者。

圖片來(lái)源：IQVIA艾昆緯

前述受訪者認(rèn)為，國(guó)產(chǎn)PD-(L)1市場(chǎng)已經(jīng)選出了帶頭者，后來(lái)者如復(fù)宏漢霖、康方生物等也通過(guò)價(jià)格優(yōu)勢(shì)、適應(yīng)癥差異化另辟蹊徑，但隨著“窄路”上的人也越來(lái)越多，后來(lái)者的機(jī)會(huì)就越來(lái)越少。

將PD-L1推至上市或?yàn)榕c自家ADC管線聯(lián)用 乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)進(jìn)行中

對(duì)于后來(lái)者而言，繼續(xù)PD-(L)1的研發(fā)和商業(yè)化投入似乎并非一筆劃算的生意，因此才有了哪怕藥物即將上市也被放棄的情況。

對(duì)于科倫博泰而言，將塔戈利單抗推至上市還另有他用——那就是與自身的ADC管線聯(lián)用。

作為一家以ADC藥物為亮點(diǎn)的藥企，科倫博泰曾在業(yè)績(jī)報(bào)告中表示，塔戈利單抗不僅是作為一種單藥療法，更重要的是與ADC和其他腫瘤資產(chǎn)聯(lián)合使用。

科倫博泰方面對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，科倫博泰正在開(kāi)展SKB264（蘆康沙妥珠單抗）聯(lián)合/不聯(lián)合KL-A167（塔戈利單抗）治療未接受過(guò)全身治療的不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌患者的II期臨床研究；SKB264聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究。

科倫博泰曾在2024 ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）大會(huì)上公布了其中一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示：蘆康沙妥珠單抗聯(lián)用塔戈利單抗一線治療NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的低劑量組mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）超過(guò)了15.4個(gè)月，較貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線標(biāo)準(zhǔn)治療延長(zhǎng)了9.2個(gè)月。

值得注意的是，三陰性乳腺癌是蘆康沙妥珠單抗上市的首發(fā)適應(yīng)癥，蘆康沙妥珠單抗也借此打破了吉利德的戈沙妥珠單抗在三陰性乳腺癌的獨(dú)占地位。而幾乎與蘆康沙妥珠單抗獲批同時(shí)，第一三共/阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的datopotamab deruxtecan（dato-DXd）也在日、美獲批用于既往接受過(guò)治療的HR陽(yáng)性、HER2陰性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。三款TROP2 ADC同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)，科倫博泰也必須加深在乳腺癌適應(yīng)癥方面的治療獲益。

除乳腺癌外，非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥更是這三款A(yù)DC藥物的“兵家必爭(zhēng)之地”。本月稍早前，dato-DXd的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）已被美國(guó)FDA接受，并被授予優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性表皮生長(zhǎng)因子受體突變（EGFRm）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者。

吉利德也開(kāi)啟了一項(xiàng)戈沙妥珠單抗對(duì)比與多西他賽在經(jīng)治的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性的III期研究，即EVOKE-01研究。2024年1月，吉利德對(duì)外宣告，EVOKE-01研究未能達(dá)到OS（總生存期）這一主要終點(diǎn)指標(biāo)。

對(duì)于蘆康沙妥珠單抗而言，EGFR突變NSCLC已然成為其全力沖刺的第二個(gè)關(guān)鍵適應(yīng)癥。據(jù)科倫博泰公告，目前兩項(xiàng)由默沙東主導(dǎo)的蘆康沙妥珠單抗用于3L+EGFR突變NSCLC患者及2L EGFR突變NSCLC患者的全球3期研究，以及一項(xiàng)由科倫博泰主導(dǎo)的在中國(guó)開(kāi)展的用于2L EGFR突變NSCLC患者的3期研究正在進(jìn)行中。

除科倫博泰聯(lián)合蘆康沙妥珠單抗及塔戈利單抗用于一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌外，科倫博泰的合作方默沙東也沒(méi)有放棄對(duì)聯(lián)合療法的探索。公開(kāi)資料顯示，三項(xiàng)由默沙東主導(dǎo)的蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT）聯(lián)合帕博利珠單抗的全球III期研究也正在進(jìn)行中：一項(xiàng)是用于一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者，第二項(xiàng)是用于PD-L1表達(dá)≥50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者；第三項(xiàng)是用于未獲得病理完全緩解的可切除NSCLC患者。

前述受訪者補(bǔ)充稱，“ADC藥物和PD-(L)1聯(lián)用是目前的一大趨勢(shì)。更多研究顯示，抗體偶聯(lián)藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥有望表現(xiàn)出超越單藥或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的臨床獲益。今年1月，維恩妥尤單抗+K藥組合療法在華獲批上市就讓尿路上皮癌患者迎來(lái)了含鉑化療之外的一線治療選擇”。

2023年6月，信達(dá)生物也宣布與榮昌生物達(dá)成合作，就信迪利單抗與榮昌生物的兩款A(yù)DC藥物展開(kāi)用藥研究。君實(shí)生物的特瑞普利單抗也相繼與ADC藥物展開(kāi)了聯(lián)用。今年1月宜聯(lián)生物和阿斯利康的合作也是這一類型。民生證券在2023年6月發(fā)布的一份研報(bào)中表示，2020年以來(lái)，PD-1聯(lián)用ADC治療圍手術(shù)期患者的臨床試驗(yàn)也逐步開(kāi)展起來(lái)，并且呈現(xiàn)出試驗(yàn)越來(lái)越多、開(kāi)展越來(lái)越快的趨勢(shì)。

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