腦膠質(zhì)瘤新藥獲批3個(gè)月后跑進(jìn)中國：身上揣著“定時(shí)炸彈”的10萬人渴望一條緩沖帶

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 楊夏    

2020年春節(jié)，一次毫無征兆的癲癇后，劉一土（化名）的人生迎來一位叫“腦膠質(zhì)瘤”的不速之客。當(dāng)27歲的她從醫(yī)生口中聽到“術(shù)后可能癱瘓”的提醒，猶如晴天霹靂。

不過，幸運(yùn)眷顧了這個(gè)主動(dòng)發(fā)帖、幫助病友的姑娘。經(jīng)歷了兩次手術(shù)后，最壞的結(jié)果還未降臨，劉一土清醒地知道，自己揣著一顆定時(shí)炸彈，一顆所有腦膠質(zhì)瘤患者都揣著的炸彈——復(fù)發(fā)。

劉一土在網(wǎng)絡(luò)發(fā)布就醫(yī)經(jīng)驗(yàn)貼 圖片來源：百度貼吧截圖

腦膠質(zhì)瘤是一種兇險(xiǎn)的罕見疾病，盡管國內(nèi)發(fā)病率只有5/10萬~8/10萬，但5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌。過去，患者可選的治療手段只有手術(shù)、放療、化療，由于外科手術(shù)很難徹底切除，放化療會(huì)傷害神經(jīng)認(rèn)知功能，很多患者還可能面臨的另一種困境是殘疾。

而在今年，持續(xù)了近20年的研發(fā)僵局被打破了。8月6日，全球首個(gè)用于治療IDH突變型彌漫性腦膠質(zhì)瘤的靶向藥物Vorasidenib在美國獲批；11月24日，國內(nèi)首張?zhí)幏皆谒拇ù髮W(xué)華西樂城醫(yī)院開出，相關(guān)真實(shí)世界研究也即將在博鰲樂城拉開序幕。

當(dāng)天，患者組織“遞愛之家”創(chuàng)始人孫文軍坐在臺(tái)下，眼前閃過了一條“緩沖帶”。在那里，符合條件的膠質(zhì)瘤患者可以盡可能地推遲放化療帶來的副作用；更重要的是，患者和他們的家人能看到希望——“如果有一個(gè)新的技術(shù)，讓我們還能多出五年的時(shí)間，那在這五年里，是不是就有可能再出現(xiàn)新的技術(shù)，再讓我們延長五年（生命）？在這十年里，問題是不是有可能得到解決？”

復(fù)發(fā)像一顆定時(shí)炸彈，寧愿5年內(nèi)做3次開顱手術(shù)

當(dāng)人面臨死亡威脅的時(shí)候，就會(huì)反思自己的人生。劉一土對人生的反思始于4年前，當(dāng)時(shí)她躺在核磁共振檢查室里，聽著儀器發(fā)出斷斷續(xù)續(xù)的嘟嘟聲，內(nèi)心的疑問來回翻涌：為什么得病的是我？有哪些事，我本可以做到，卻沒有做？

在那之前，劉一土剛遭遇過一次癲癇的襲擊，被首診為高級別腦膠質(zhì)瘤，最終在天壇醫(yī)院被確診為風(fēng)險(xiǎn)相對較低的低級別腦膠質(zhì)瘤。27歲的她，被命運(yùn)無情地推入了一個(gè)全新的、陌生的領(lǐng)域——腦部腫瘤。

腦膠質(zhì)瘤是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞或前體細(xì)胞的腫瘤，約占所有惡性腦腫瘤的80%。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類，腦膠質(zhì)瘤被分為五大類，其中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤占比約70%，這其中又有約40%的患者會(huì)出現(xiàn)IDH1或IDH2的突變，他們的中位發(fā)病年齡40歲左右，確診之后的中位預(yù)期壽命約為3年～14年，期間還要經(jīng)歷癲癇、記憶及反應(yīng)下降、運(yùn)動(dòng)受限甚至癱瘓等諸多痛苦。

成人型彌漫性膠質(zhì)瘤多數(shù)伴有IDH突變 圖片來源：受訪者提供

此后，劉一土就邁上了“治療-復(fù)發(fā)-再治療”的循環(huán)。在第一次手術(shù)前，醫(yī)生曾告訴劉一土，腫瘤緊鄰運(yùn)動(dòng)功能區(qū)，手術(shù)可能導(dǎo)致左側(cè)肢體癱瘓；三年后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，醫(yī)生又告訴她手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，仍可能造成偏癱。

但這兩次，劉一土都堅(jiān)定地選擇手術(shù)，甚至希望醫(yī)生能切除更多、避免復(fù)發(fā)。幸運(yùn)的是，兩次手術(shù)都很成功。腫瘤被成功切除，病理還沒有升級，這已經(jīng)是她能想到的最好結(jié)果。

對復(fù)發(fā)的恐懼，寄生在每一位腦膠質(zhì)瘤患者身上。林冬來自施維雅中國醫(yī)學(xué)科學(xué)事務(wù)部門，曾經(jīng)做過10年神經(jīng)外科醫(yī)生。他對一位5年之內(nèi)做了3次開顱手術(shù)的腦膠質(zhì)瘤患者印象深刻。這位患者發(fā)病時(shí)42歲，由于腫瘤位于功能區(qū)，第一次切除手術(shù)后偏癱了；兩年后復(fù)發(fā)再手術(shù)后，只能通過眨眼和簡單說話與外界交流；又過了一年，腫瘤再次增長，盡管林冬在術(shù)前談話中明確表示手術(shù)結(jié)果可能非常不好，但患者家屬還是堅(jiān)持手術(shù)?；颊咛幱谥参锶藸顟B(tài)，最終因長期臥床導(dǎo)致的重癥感染肺炎和呼吸衰竭去世。

“對于術(shù)后病人，復(fù)發(fā)是一顆定時(shí)炸彈，但其實(shí)沒有很多可選擇的治療方案。處于癥狀前期的病人在手術(shù)之后，還是希望能回歸正常的生活。”林冬說。

5年生存率為9%~67%，地區(qū)治療水平差異極大

根據(jù)腫瘤細(xì)胞的分化程度，IDH1/2突變型膠質(zhì)瘤可以分為2級、3級和4級，危險(xiǎn)程度隨著級別依次升高。數(shù)據(jù)顯示，低級別腦膠質(zhì)瘤約占腦膠質(zhì)瘤的30%。中國人群低級別膠質(zhì)瘤（WHO 2級）、間變性膠質(zhì)瘤（WHO 3級）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級）的中位生存時(shí)間分別約為78.1、37.6和14.4個(gè)月。

劉一土確診的低級別級膠質(zhì)瘤約占腦膠質(zhì)瘤的30%，這類患者可能有幾年到十幾年的穩(wěn)定生存期。在美國，這部分患者的5年生存率達(dá)到74.6%左右，中國的5年生存率區(qū)間在9%到67%之間。

“國內(nèi)各地的治療水平差異非常的大，很多人會(huì)集中到中心醫(yī)院做治療，大部分患者和家屬在整個(gè)治療過程中能見到主治大夫的時(shí)間不超過十分鐘。”說這句話的孫文軍，已經(jīng)服務(wù)過近萬例患者家庭，見證了太多患者就診路上的酸甜苦辣。

例如，一位20多歲的浙江小伙子第一次手術(shù)后的病理免疫組化結(jié)果顯示為2級膠質(zhì)瘤，結(jié)合基因檢測結(jié)果被判定為4級膠質(zhì)瘤。但遞愛之家?guī)退奖本┲t(yī)院遞送病理報(bào)告后，專家診斷結(jié)果為極其罕見的混合性神經(jīng)元膠質(zhì)瘤1級，屬于良性腫瘤。目前，這位患者保持定期復(fù)查，已經(jīng)恢復(fù)了正常生活。

由驚變喜的案例萬里挑一，大部分癌癥大病患者在診療中逐漸陷入絕望，壓垮他們的最后一根稻草，往往是不斷出現(xiàn)的副作用。

癌癥大病家庭面臨的診療旅程痛苦漫長 圖片來源：受訪者提供

林冬告訴記者，目前業(yè)內(nèi)并未對低級別腦膠質(zhì)瘤的治療方案形成統(tǒng)一意見，臨床醫(yī)生多參考高級別腦膠質(zhì)瘤“手術(shù)+術(shù)后放/化療”的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但低級別膠質(zhì)瘤常位于或靠近重要功能區(qū)，海外一項(xiàng)研究顯示，這些患者中實(shí)現(xiàn)手術(shù)全切除的和次全切除的比例僅為11.9%和38.9%，術(shù)后約有26%的人神經(jīng)功能的缺損和障礙。

另外，長期放療會(huì)導(dǎo)致患者執(zhí)行能力、心理運(yùn)動(dòng)功能、注意力和工作記憶等評分均明顯下降，臨床上最常用的經(jīng)典化療藥物，還可能存在導(dǎo)致腫瘤加速惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

林冬援引的數(shù)據(jù)顯示，在既往接受化療的復(fù)發(fā)型的少年新型膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中，約有47.7%存在超突變，發(fā)生超突變的患者中，又有93.5%左右最終轉(zhuǎn)化為高級別腦膠質(zhì)瘤。另外，既往接受化療的低級別膠質(zhì)瘤患者中，最終約80%會(huì)轉(zhuǎn)化為高級別膠質(zhì)瘤，其中超過一半是發(fā)生了超突變。

“這些數(shù)據(jù)不是在污名化目前現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)療法，只是證明了患者確實(shí)存在很大的未被滿足的需求。”林冬說。

20年來全球首款新藥獲批，3個(gè)月后“直達(dá)”樂城

對于膠質(zhì)瘤患者來說，2024年是個(gè)好年份。8月4日，VORANIGO（Vorasidenib）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)正式上市，適用于攜帶IDH1或IDH2突變的2級星形細(xì)胞瘤或少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的12歲及以上成人和兒童患者的手術(shù)（包括活檢、次全切除術(shù)或全切除術(shù)）后治療。

Vorasidenib是近20年來IDH突變型彌漫性腦膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的首個(gè)創(chuàng)新靶向藥物，可以更加精準(zhǔn)、安全地“狙擊”腫瘤細(xì)胞。III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Vorasidenib組中位無進(jìn)展生存期為27.7個(gè)月，安慰劑組為11.1個(gè)月；Vorasidenib組的中位TTNI（下一次干預(yù)時(shí)間）尚未達(dá)到，安慰劑組為17.8個(gè)月；Vorasidenib組每6個(gè)月的腫瘤體積平均減少2.5%，安慰劑組隨機(jī)患者每6個(gè)月的腫瘤體積平均增加13.9%。

目前，Vorasidenib已被納入2024美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和《中國抗癌協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤診療指南》（2024版），11月24日，國內(nèi)首張?zhí)幏皆谒拇ù髮W(xué)華西樂城醫(yī)院開出。這家醫(yī)院設(shè)立于2013年的海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（下稱“樂城”），是樂城開業(yè)運(yùn)營的17家醫(yī)療機(jī)構(gòu)之一，可以使用國外已上市、但國內(nèi)尚未上市的臨床急需進(jìn)口藥械。

據(jù)開方醫(yī)生——四川大學(xué)華西醫(yī)院、四川大學(xué)華西樂城醫(yī)院劉艷輝教授介紹，國內(nèi)首位用上Vorasidenib的患者是56歲的成都女士，第一次手術(shù)已經(jīng)做了最大范圍的安全切除，如果按照傳統(tǒng)治療應(yīng)該做放療，但患者對放療存在諸多顧慮，最終選擇了Vorasidenib。

當(dāng)天，參加Vorasidenib真實(shí)世界研究會(huì)的孫文軍還在醫(yī)院偶遇了一位自費(fèi)前往樂城的上海姑娘，她同樣為Vorasidenib而來。孫文軍認(rèn)為，患者看重Vorasidenib的兩個(gè)主要價(jià)值，一是盡可能延遲放化療等傳統(tǒng)治療方案所帶來的副作用；二是爭取更長的生存時(shí)間，有望看到更多治療手段出現(xiàn)。

目前，Vorasidenib已經(jīng)納入海南樂城特藥險(xiǎn)的進(jìn)口藥品清單。根據(jù)相應(yīng)的規(guī)定，海南居民既往癥人群可享受30%比例的藥品報(bào)銷，對于健康參保人報(bào)銷比例可達(dá)100%。

11月24日，施維雅中國總經(jīng)理Manuel RUIZ主動(dòng)面對媒體提及了中國醫(yī)保和商業(yè)保險(xiǎn)。他表示，公司希望能夠加快Vorasidenib在中國獲批上市，“之后將啟動(dòng)申請進(jìn)入醫(yī)保，讓價(jià)格降到最低”。

比歐洲患者更快用上，新藥研發(fā)越發(fā)重視中國

隨著創(chuàng)新藥械先行先試政策在國內(nèi)多地開展，越來越多的外國制藥企業(yè)將國際多中心臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)移到中國。Manuel RUIZ表示，到訪樂城后，他看到中國的監(jiān)管部門想借助一切創(chuàng)新路徑，讓中國患者與歐美患者在同時(shí)間享受到創(chuàng)新藥物治療。以Vorasidenib為例，中國的患者甚至比歐洲患者還能更早地接觸到創(chuàng)新藥物治療。

而真實(shí)世界研究將在 Vorasidenib的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮重要作用。劉艷輝表示，一般來說，三期RCT（隨機(jī)雙盲對照研究）是創(chuàng)新藥物正式獲批上市前的最后一步，所需時(shí)間大約為3到5年；真實(shí)世界研究是指先為出于病情發(fā)展需要的患者提供創(chuàng)新藥物，之后再觀察患者用藥后的系列數(shù)據(jù)改變。從科學(xué)的角度看，這種研究也有一套嚴(yán)格的管理體系，但可以將患者使用國際領(lǐng)先藥物的時(shí)間差距縮短至一年甚至半年，大大提高藥物獲批速度。

這對渴望進(jìn)入中國市場的跨國藥企極具吸引力。Manuel RUIZ告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，施維雅中國現(xiàn)在已經(jīng)變成了施維雅全球在腫瘤領(lǐng)域的主要的分公司，一個(gè)主要的原因是公司看到中國正在非常努力地融入全球研發(fā)，目前公司還在北京天竺綜合保稅區(qū)、粵港澳大灣區(qū)努力，希望能夠推進(jìn)Vorasidenib在當(dāng)?shù)芈涞?，之后還可能探索在天津、上海等的機(jī)會(huì)。

另外，施維雅曾在2022年發(fā)布過一個(gè)數(shù)字，計(jì)劃將大約50%的研發(fā)預(yù)算投入到腫瘤領(lǐng)域，目前這個(gè)數(shù)字增長到了70%，進(jìn)一步明確研發(fā)方向?yàn)殡y治性腫瘤的靶向和創(chuàng)新療法。

“在過去的幾十年中，高血壓、心絞痛或心衰領(lǐng)域的發(fā)展已經(jīng)放緩，創(chuàng)新藥物的開發(fā)空間日趨飽和，公司相應(yīng)進(jìn)行了戰(zhàn)略調(diào)整，希望進(jìn)入長期缺乏創(chuàng)新治療方式的少見且難治性腫瘤領(lǐng)域，其中實(shí)體瘤涉及膽管癌、軟骨肉瘤、膠質(zhì)瘤，血液腫瘤涉及急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征等。”

據(jù)Manuel RUIZ透露，目前公司還有一個(gè)針對高級別腦膠質(zhì)瘤的研發(fā)計(jì)劃，在早期階段已經(jīng)引入中國患者，關(guān)于Vorasidenib與替莫唑胺聯(lián)合用藥的早期研究，公司已經(jīng)向CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）提交了臨床研究申請。

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