對話宜明昂科董事長田文志：多家藥企研發(fā)折戟，讓人“又愛又恨”的CD47靶點(diǎn)要如何突圍？

每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 楊夏    

作為一項(xiàng)能廣泛表達(dá)在不同癌細(xì)胞上、具備泛癌種治療潛力的“夢幻”靶點(diǎn)，CD47曾被業(yè)內(nèi)寄予厚望，甚至被認(rèn)為有望復(fù)制PD-1的成功。

然而，在過去的兩年中，全球范圍內(nèi)不少藥企都在CD47靶向藥物的研發(fā)上折戟。例如CD47靶點(diǎn)先行者的吉利德，其CD47單抗Magrolimab的兩個(gè)核心臨床試驗(yàn)都以失敗告終；此外，艾伯維/天境生物、羅氏對CD47的探索也均碰壁。

在向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者解釋其中原因時(shí)，宜明昂科董事長田文志指出，CD47除了在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，也在血細(xì)胞，尤其是紅細(xì)胞表面表達(dá)，而抗體的高親和力導(dǎo)致其與紅細(xì)胞不可避免的結(jié)合。即使有的抗體通過設(shè)計(jì)優(yōu)化減少跟紅細(xì)胞的結(jié)合，但也很難避免與其他血液細(xì)胞結(jié)合帶來的“抗原沉默”效應(yīng)。為了使足夠的藥物能進(jìn)入腫瘤部位發(fā)揮療效，必須加大劑量，從而增加了安全性風(fēng)險(xiǎn)。

“你會發(fā)現(xiàn)無論是艾伯維/天境生物還是吉利德的CD47抗體藥，它們的臨床用藥劑量都非常高（如Magrolimab的劑量就高達(dá)30毫克每公斤體重）。劑量一上來，整體安全性就受不了了，這是一個(gè)矛盾點(diǎn)，也是一個(gè)死結(jié)，解決不了的。”田文志表示。

宜明昂科董事長田文志 圖片來源：受訪者供圖

CD47相當(dāng)于“發(fā)動(dòng)機(jī)”

官網(wǎng)資料顯示，宜明昂科（01541.HK，股價(jià)14.7港元，市值55億港元）于2015年6月在中國成立，去年9月登陸港股。是一家致力于開發(fā)腫瘤免疫療法的生物技術(shù)公司，在研產(chǎn)品均圍繞先天免疫及適應(yīng)性免疫布局，主要覆蓋腫瘤領(lǐng)域，也針對自身免疫及代謝系統(tǒng)疾病。

從研發(fā)管線上看，CD47無疑是宜明昂科的重心所在，公司14項(xiàng)管線中有四款核心產(chǎn)品IMM01、IMM0306、IMM2902、IMM2520均是圍繞CD47進(jìn)行。

其中，替達(dá)派西普（Timdarpacept，項(xiàng)目編號：IMM01）最具代表性；招股書顯示，該產(chǎn)品是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前IMM01正在被開發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血液瘤和實(shí)體瘤。IMM01也是目前公司研發(fā)管線中進(jìn)展最快的產(chǎn)品，4月17日，替達(dá)派西普聯(lián)合替雷利珠單抗針對PD-(L)1單抗難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）cHLⅢ期臨床研究方案獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)許可。

圖片來源：宜明昂科官網(wǎng)

在談到為何宜明昂科要將CD47靶點(diǎn)作為主攻方向、這一靶點(diǎn)的研發(fā)價(jià)值又體現(xiàn)在何處時(shí)，田文志介紹道，盡管T細(xì)胞靶點(diǎn)藥物如PD-1抗體，已經(jīng)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，但這些治療手段最大的問題是反應(yīng)響應(yīng)率比較低或患者整體的獲益率比較低。這主要是因?yàn)樵S多腫瘤屬于“冷腫瘤”，即缺乏T細(xì)胞浸潤，通俗來說就是腫瘤組織里面沒有T淋巴細(xì)胞，使得PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑無法與腫瘤組織里的T細(xì)胞結(jié)合以激活，也就失去了治療腫瘤的作用。

為了解決這一難題，宜明昂科選擇了專注于CD47這一先天免疫細(xì)胞的靶點(diǎn)。田文志詳細(xì)闡述了這種策略的三重益處：首先，CD47對應(yīng)的是巨噬細(xì)胞，激活的巨噬細(xì)胞可以直接吞噬腫瘤；其次，巨噬細(xì)胞能夠釋放很多趨化因子，趨化T細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”；最后，巨噬細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞，能夠?qū)⒛[瘤抗原重新遞呈給T細(xì)胞，從而引發(fā)針對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。

“CD47靶點(diǎn)的作用相當(dāng)于一方面可以把‘冷腫瘤’轉(zhuǎn)變?yōu)?lsquo;熱腫瘤’，一方面又把熱腫瘤T細(xì)胞誘導(dǎo)成一個(gè)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞。這種情況下，再用PD-1抗體，就可以形成很好的協(xié)同效應(yīng)。”田文志表示。

值得注意的是，因?yàn)榭贵w親和力過強(qiáng)，為了減少對紅細(xì)胞的殺傷，大部分CD47抗體優(yōu)先選擇Fc端效應(yīng)較弱的IgG4，既不能充分激活巨噬細(xì)胞“吃我”信號，也不能介導(dǎo)ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）和CDC作用（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用）。僅靠抗體阻斷“別吃我”信號顯然不足以發(fā)揮最優(yōu)的抗腫瘤活性，因此在臨床設(shè)計(jì)上通常都需要與其他能激活“吃我”信號的藥物（如赫賽汀、雷莫盧單抗）聯(lián)用。

“CD47的原理就是通過激活巨噬細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞來吞噬腫瘤，這一靶點(diǎn)本身其實(shí)是起到‘發(fā)動(dòng)機(jī)’的作用。這一原理就決定了CD47單藥基本沒有成功的可能性，臨床上基本是聯(lián)合用藥。”田文志指出。

正如上文所述，多家藥企之所以在CD47靶點(diǎn)上折戟，主要是因?yàn)闊o法妥善解決與紅細(xì)胞親和力過高的問題。對此，宜明昂科有何解題思路？田文志介紹道，IMM01是SIRPα-Fc融合蛋白。為解決CD47分子的安全性問題，IMM01與CD47結(jié)合區(qū)域采用了一個(gè)工程化的人類SIRPα結(jié)構(gòu)域，在體外研究中，該結(jié)構(gòu)域顯示不與人體紅細(xì)胞結(jié)合，具有很強(qiáng)的安全性優(yōu)勢。

此外，公司還對該結(jié)構(gòu)域采取了去糖基化的修飾，降低了分子的免疫原性。橫向?qū)Ρ瓤矗琁MM01的親和力KD為~3nM(約為Magrolimab的千分之一)，適中的親和力使得IMM01的外周血受體占位維持在10—15%的水平（Magrolimab用藥后14天為90%以上），從而避免了抗原沉默，Ⅱ期推薦劑量僅為2.0mg/kg（CD47抗體劑量通常在20至45mg/kg之間）。

搞創(chuàng)新藥是與時(shí)間賽跑

在過去幾年中，“創(chuàng)新藥寒冬”是一個(gè)屢被提及的詞匯，但直到目前，產(chǎn)業(yè)依然未能真正走出寒冬。在全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競爭日趨激烈的大環(huán)境下，部分生物醫(yī)藥企業(yè)因業(yè)績承壓，降本增效的過程中工廠關(guān)停、收縮管線的事時(shí)有發(fā)生。

作為一家尚未有產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化、運(yùn)營高度依賴融資的Biotech公司，宜明昂科同樣在現(xiàn)金流上面臨不小的壓力。年報(bào)顯示，截至2023年12月31日，宜明昂科的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物（主要以美元、港元及人民幣計(jì)值）、定期存款及按公允價(jià)值計(jì)量且其變動(dòng)計(jì)入當(dāng)期損益的金融資產(chǎn)合計(jì)為人民幣6.09億元，然而公司去年剔除股份支付及折舊開支等非現(xiàn)金支出后的研發(fā)開支約為2.47億元。

田文志透露，宜明昂科目前正在積極對接各類型的投資機(jī)構(gòu)，其中有些政府基金態(tài)度較為支持，此外目前宜明昂科也在嘗試與部分跨國藥企洽談商務(wù)合作，并希望今年有實(shí)質(zhì)性的突破，通過一些License-out幫助公司紓解資金壓力。不過，田文志也表示，由于CD47靶點(diǎn)上一直有負(fù)面消息出現(xiàn)，可能大藥企也會對項(xiàng)目合作有一段消化的過程，“大公司很多CD47抗體藥也都不做了，尤其吉利德，最近把這個(gè)項(xiàng)目全部從產(chǎn)品管線里抹掉了，這對行業(yè)可能會有很大的影響。因此，這個(gè)階段要說服別的公司買你這個(gè)項(xiàng)目，是相對沒那么容易的”。

“現(xiàn)在我們是在和時(shí)間賽跑。因?yàn)楦銊?chuàng)新藥，你的公司是不是值得投資，就在于項(xiàng)目的臨床數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)為王，你有好的臨床數(shù)據(jù)，將來潛力很大、競爭很小，這樣的話投資人是會看到前景的。”田文志表示。

田文志認(rèn)為，參加ASCO等重磅會議將有助于行業(yè)認(rèn)識到宜明昂科CD47靶向藥的價(jià)值所在以及臨床數(shù)據(jù)的表現(xiàn)。據(jù)悉，今年6月的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，宜明昂科將有5項(xiàng)臨床研究成果展示，其中兩項(xiàng)口頭報(bào)告，分別為：替達(dá)派西普聯(lián)合替雷利珠單抗治療既往抗PD-(L)1抗體治療失敗后的cHL的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)及替達(dá)派西普聯(lián)合阿扎胞苷治療初治的高危骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。

在采訪中，田文志也向記者詳細(xì)探討了國內(nèi)創(chuàng)新藥企的國際合作趨勢，并對其潛在影響進(jìn)行了深入分析。田文志首先指出，自2015年以來，中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的積累已引起了國際市場的廣泛認(rèn)可。特別是在過去一兩年中，多個(gè)國產(chǎn)創(chuàng)新藥項(xiàng)目被跨國藥企引入，甚至整個(gè)公司都被并購，這顯示了國際市場對中國生物醫(yī)藥研發(fā)能力的高度肯定。這一趨勢對行業(yè)來說是非常積極的。

但從另一個(gè)角度看，田文志也表達(dá)了對這種模式的擔(dān)憂，特別是在國內(nèi)市場的生態(tài)影響方面，他提出了一個(gè)關(guān)鍵問題：為什么中國的大型藥企沒有像這些跨國藥企一樣并購有價(jià)值的管線或是公司？田文志觀察到，外國大型藥企對優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目的投入遠(yuǎn)超中國本土企業(yè)，顯示出在定價(jià)和市場策略方面的巨大差異。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，截至12月21日，2023年國內(nèi)共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out交易，已披露交易總金額超350億美元。

“外國大藥企如果看到一個(gè)項(xiàng)目很好的話，它會不惜血本、花高價(jià)重金，積極引進(jìn)這個(gè)項(xiàng)目。但中國的大藥企在BD（商務(wù)拓展）和并購方面顧慮還是比較多，估計(jì)這樣的情況還會持續(xù)很久。我們期待中國的創(chuàng)新藥生態(tài)在未來能朝著更好的方向轉(zhuǎn)變。但中國的大藥企目前還沒有哪家公司能像海外公司那樣出價(jià)的。這種現(xiàn)象相信還會持續(xù)很久。”田文志表示。