市場規(guī)模到2028年有望破千億美元！mRNA技術(shù)未來如何重塑疾病治療格局？

每經(jīng)記者 文巧    每經(jīng)編輯 蘭素英    

隨著mRNA新冠疫苗的成功推廣，mRNA（信使核糖核酸）技術(shù)獲得了前所未有的關(guān)注，也收獲了資本市場的青睞。

以行業(yè)龍頭公司Moderna和BioNTech為例，據(jù)Companies Market Cap數(shù)據(jù)，截至2023年12月26日，Moderna的市值從2020年年初的65.8億美元飆漲至361.8億美元，BioNTech的市值也從76.8億美元升至252.5億美元，漲幅分別超440%和220%，而同期納指的漲幅約為66%。

今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎更是頒給了科學(xué)家卡塔琳·卡里科和德魯·韋斯曼，表彰他們在mRNA研究上的突破性發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步放大了這一技術(shù)的價值。有醫(yī)療專家如此描述道，mRNA疫苗技術(shù)落地是人類文明史上的又一次“盜火”，這預(yù)示著其可能會帶來生物醫(yī)藥領(lǐng)域的巨變。

有數(shù)據(jù)表明，2023年-2028年期間，mRNA疫苗和療法市場規(guī)模將以16.8%的復(fù)合年均增長率快速增長，預(yù)計(jì)在2028年達(dá)到1018億美元。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，包括阿斯利康、葛蘭素史克、默克、禮來、賽諾菲、輝瑞等跨國醫(yī)藥巨頭已經(jīng)在相關(guān)產(chǎn)業(yè)加大布局投資。亞太地區(qū)有超過60%的疫苗制造商亦有意愿改造或建立新設(shè)施，尤其是與mRNA技術(shù)相關(guān)的設(shè)施。

當(dāng)前，科學(xué)家們正在積極探索mRNA技術(shù)的未來，希望能夠改變?nèi)祟愇磥碇委熀皖A(yù)防多種疾病的方式。mRNA技術(shù)又將如何實(shí)現(xiàn)這一突破？又還面臨著哪些技術(shù)難題？帶著這些疑問，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪到瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系教授、瑞典公共衛(wèi)生局微生物學(xué)研究員阿里·米拉齊米，以及不列顛哥倫比亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授安娜·布萊克尼。

未來或改變治療/預(yù)防疾病的方式

人體依靠數(shù)百萬種微小的蛋白質(zhì)來維持自身的生命和健康，并利用mRNA來告訴細(xì)胞制造哪些蛋白質(zhì)。在卡里科曾經(jīng)的設(shè)想中，從理論上講，如果能夠設(shè)計(jì)mRNA，人體內(nèi)就擁有了一個蛋白質(zhì)制造工廠，可以制造任何想要的蛋白——抗感染的疫苗或抗體，治療罕見疾病的酶，或是修復(fù)受損組織的生長劑。

隨著mRNA新冠疫苗的成功推廣，mRNA技術(shù)已遠(yuǎn)不止于疫苗開發(fā)，科學(xué)家們現(xiàn)在將注意力轉(zhuǎn)向mRNA 技術(shù)的未來，布萊克尼和米拉齊米都認(rèn)為，該技術(shù)有潛力改變?nèi)祟愇磥碇委熀皖A(yù)防多種疾病的方式。

卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院科學(xué)家于2022年11月發(fā)表在《自然》上的一篇論文寫道，與蛋白質(zhì)藥物相比，mRNA的真正附加價值是合成高水平細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的能力，這使其能夠直接靶向一些在臨床技術(shù)上很難用蛋白質(zhì)藥物治療的代謝疾病，或?qū)⑵鋺?yīng)用于緊急護(hù)理中，以幫助有急性衰弱和危及生命的疾病的患者。

鑒于mRNA幾乎可以在全身或局部產(chǎn)生任何蛋白質(zhì)，目前科學(xué)界正在研究廣泛的潛在疾病適應(yīng)癥。布萊克尼向記者說道，“mRNA在癌癥疫苗、免疫療法、蛋白質(zhì)替代、基因編輯等方面的應(yīng)用上都有巨大的潛力，這些也是該領(lǐng)域目前正在探索的方向。”

mRNA技術(shù)的潛在應(yīng)用領(lǐng)域 圖片來源：每經(jīng)編輯蘭素英制圖

談及基因編輯，米拉齊米認(rèn)為，mRNA技術(shù)與CRISPR基因編輯技術(shù)的結(jié)合可能是未來探索的潛在路徑之一。“我一直在探索結(jié)合使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)和mRNA技術(shù)，這可能為對抗復(fù)雜疾病的未知療法打開了大門。”

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者查詢發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)由mRNA編碼的CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)治療遺傳性淀粉樣變性疾病ATTR的試驗(yàn)在2023年年底啟動三期試驗(yàn)。在此前的試驗(yàn)中，該療法在安全性和有效性方面已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果。

上述論文表示，這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果將支持探索CRISPR-mRNA療法對涉及中間代謝缺陷和脂蛋白疾病的多種遺傳性肝病的潛在擴(kuò)展，未來可能會應(yīng)用于其他實(shí)體器官，例如心臟、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。

此外，布萊克尼認(rèn)為，mRNA 技術(shù)的另一大潛力在于提高現(xiàn)有疫苗（如流感疫苗）的功效，“如果我們能夠像用該技術(shù)合成流感疫苗，那么將大大減少生產(chǎn)所需的時間。如此，我們有可能實(shí)時監(jiān)測流感病毒，并在一個冬天開發(fā)出3~4種更有效的疫苗株。”

“mRNA平臺有很好的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，已經(jīng)很有說服力。這個平臺的優(yōu)勢是非常快、非常靈活，你不需要細(xì)胞就可以合成（mRNA）。”阿里·米拉齊米告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者。“我相信，它對于癌癥治療，以及一些其他的遺傳疾病都可以適用。如今，這個平臺實(shí)際上已經(jīng)開始針對癌癥治療進(jìn)行研究，一些研究已經(jīng)進(jìn)行到二期和三期試驗(yàn)的步驟。”

“未來，我認(rèn)為我們很快會開發(fā)出針對其他傳染病和癌癥的mRNA疫苗。”布萊克尼如此說道。

每經(jīng)記者注意到，Moderna正在開發(fā)針對 RSV、HIV、寨卡病毒、Epstein-Barr 病毒等的mRNA疫苗，該公司計(jì)劃在未來五年內(nèi)推出多達(dá)15種新產(chǎn)品，并將多達(dá)50種mRNA藥物推進(jìn)至臨床試驗(yàn)階段。BioNTech也在探索用于結(jié)核病、瘧疾、艾滋病毒、帶狀皰疹和流感的疫苗。除此之外，兩家公司還致力于將mRNA技術(shù)用于癌癥治療。

目前，全球有幾十項(xiàng)臨床試驗(yàn)與mRNA腫瘤疫苗有關(guān)，涉及黑色素瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌等。今年2月，Moderna與默沙東的腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157與PD-1抗體聯(lián)合輔助治療高危黑色素瘤，獲FDA的突破性療法認(rèn)證，這是全球首個獲此認(rèn)證的mRNA腫瘤疫苗。

mRNA市場到2028年有望突破千億美元

回顧mRNA疫苗的發(fā)展歷程，安娜·布萊克尼告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，“當(dāng)我開始研究RNA 疫苗時，業(yè)內(nèi)外對于mRNA疫苗的有效性仍然存在很多懷疑，更不用說自擴(kuò)增式RNA疫苗了。盡管我認(rèn)為mRNA技術(shù)最終會取得成功，但如果不是新冠疫苗的推動，它可能還需要更長的時間。”

阿里·米拉齊米也在采訪中對記者稱，“大流行的確加快了mRNA疫苗的推廣進(jìn)程，盡管我相信這種疫苗早已經(jīng)是試驗(yàn)中的候選疫苗了。”

科學(xué)家卡塔琳·卡里科和德魯·韋斯曼在今年摘得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎桂冠，也充分說明了mRNA技術(shù)對人類的價值。

圖片來源：中泰證券研究報(bào)告

“mRNA新冠疫苗在大流行期間能得以快速推廣的原因是開發(fā)速度較快（值得注意的是，開發(fā)速度與試驗(yàn)速度是不同的）。與傳統(tǒng)方法相比，設(shè)計(jì)和制造mRNA疫苗要簡單得多。由于這些疫苗高度安全、有效且率先上市，因此獲得了成功。”布萊克尼對每經(jīng)記者說道。

新冠疫情催生了mRNA疫苗市場的快速增長。根據(jù)研究公司 Roots Analysis的數(shù)據(jù)，2020 年，鑒于新冠大流行帶來的迫切需求，專注mRNA 疫苗和療法開發(fā)的公司投資超過52億美元，遠(yuǎn)高于2019年的5.96 億美元。

mRNA疫苗研發(fā)企業(yè)也在二級市場大放異彩。以該領(lǐng)域的龍頭企業(yè)Moderna和BioNTech為例，2020年年初迄今，Moderna股價漲幅已經(jīng)超過385%，BioNTech股價在此期間的漲幅超過215%。

新冠疫情消退之后，市場的目光開始聚焦在更多mRNA疫苗和相關(guān)藥物療法上。據(jù)中信證券研報(bào)測算，mRNA預(yù)防性疫苗有望在2025年503億美元疫苗市場中達(dá)到20%滲透率，對應(yīng)市場規(guī)模101億美元；mRNA腫瘤疫苗有望在2025年達(dá)到0.5%滲透率，對應(yīng)市場規(guī)模105億美元；mRNA蛋白替代療法有望取代部分蛋白藥物市場，預(yù)計(jì)對應(yīng)市場規(guī)模為66億美元。

圖片來源：中信證券研究報(bào)告

國際市場研究和咨詢公司Mordor Intelligence的報(bào)告數(shù)據(jù)則透露出該市場更廣闊的前景。數(shù)據(jù)顯示，mRNA疫苗和療法市場規(guī)模在2023年將達(dá)到468.3億美元，之后將以16.8%的復(fù)合年均增長率快速增長，在2028年預(yù)計(jì)將達(dá)到1018億美元。報(bào)告顯示，受研發(fā)和投資增加、新產(chǎn)品推出以及慢性病數(shù)量增加等因素影響，北美地區(qū)當(dāng)前仍是主要的市場，但亞太地區(qū)未來的發(fā)展?jié)摿κ謴?qiáng)勁。

據(jù)上述報(bào)告，目前mRNA疫苗和療法市場的主要玩家包括輝瑞、Moderna、BioNTech、葛蘭素史克、第一三共。其他市場參與者包括阿斯利康、默克、禮來、賽諾菲等全球醫(yī)藥巨頭，以及CureVac、Arcturus Therapeutics、Translate Bio和Argos Therapeutics等生物科技初創(chuàng)公司。

圖片來源：Mordor Intelligence網(wǎng)站

自2021年以來，全球醫(yī)藥巨頭都在積極實(shí)施各種戰(zhàn)略以增強(qiáng)自身在mRNA領(lǐng)域的實(shí)力。舉例來說，2023年4月，Moderna與IBM合作探索下一代技術(shù)，包括量子計(jì)算和人工智能，以推進(jìn)和加速mRNA研究和科學(xué)；6月，加拿大醫(yī)藥巨頭Providence Therapeutics與加拿大健康研究機(jī)構(gòu)宣布合作開發(fā)基于mRNA的疫苗和療法。

在mRNA之外，更大的RNA藥物療法領(lǐng)域也受到了投資界的青睞，包括小干擾RNA（siRNA）、核酸適配體（RNA aptamer）和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）等。

據(jù)醫(yī)藥生物技術(shù)平臺公司藥明康德的內(nèi)容團(tuán)隊(duì)不完全統(tǒng)計(jì)，2019年~2023年，全球RNA藥物領(lǐng)域共發(fā)生超過400起融資事件；截至2023年11月，一共發(fā)生76起融資事件，其中，有37起融資突破1億元人民幣，破億融資事件占比接近50%。

據(jù)悉，2023年，該領(lǐng)域超過一半（55%，42起）是早期融資事件（A輪及A輪前），總?cè)谫Y金額比2022年提高了24%，達(dá)到79億元，有望超越2021年的融資水平。目前該領(lǐng)域單筆最高融資也來自ReNAgade Therapeutics的超3億美元A輪融資。

三大技術(shù)難題待攻克

盡管市場前景廣闊，但當(dāng)前mRNA療法的開發(fā)和推廣仍然還面臨著不小的挑戰(zhàn)。布萊克尼對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，“對于mRNA療法的開發(fā)，我預(yù)計(jì)還將需要更多時間，因?yàn)樵谏婕懊庖咴院蛣┝康膯栴}上仍然存在很大的問題。”

卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院科學(xué)家在《自然》上發(fā)表的論文中也提到了這一點(diǎn)問題，“mRNA 固有的免疫原性雖然增強(qiáng)了其作為疫苗的功效，但阻礙了其作為治療劑的使用，因?yàn)橹委焺┬枰咚降牡鞍踪|(zhì)表達(dá)。”

具體來講，通過注射疫苗產(chǎn)生免疫反應(yīng)只需要最少量的蛋白質(zhì)（mRNA），因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)可以通過細(xì)胞介導(dǎo)和抗體介導(dǎo)的免疫顯著放大抗原信號。但相比之下，通過mRNA療法來治療其他疾病則需要高達(dá)1000倍的蛋白質(zhì)水平才能達(dá)到治療閾值。

另一方面，論文提到，治療劑量高度依賴于給藥途徑。在許多情況下，mRNA療法必須要有特定的靶途徑、細(xì)胞、組織或器官，這意味著靶細(xì)胞的攝取效率將非常重要，因?yàn)槠錄Q定了蛋白質(zhì)表達(dá)的持續(xù)時間和水平。除了肝臟（常用的靜脈注射靶向器官）之外，如何將mRNA有效遞送到實(shí)體器官仍然具有挑戰(zhàn)性。實(shí)現(xiàn) mRNA 療法的全部潛力將需要更先進(jìn)的體內(nèi)遞送系統(tǒng)，特別是對于心臟、腎臟、大腦和肺等實(shí)體器官。

這就提出了有關(guān)臨床靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的難題。布萊克尼表示，“當(dāng)前開發(fā)mRNA技術(shù)最主要的挑戰(zhàn)還包括設(shè)計(jì)RNA（的靶點(diǎn)）和遞送系統(tǒng)，以按所需方式激活或不激活免疫系統(tǒng)，基本上每種疫苗和療法的情況都不同。”

據(jù)《麻省理工學(xué)院科技評論》的一篇文章，癌癥疫苗的制造比較困難，部分原因是，當(dāng)人體細(xì)胞形成腫瘤時，通常沒有像新冠病毒上的刺突蛋白那樣明確的蛋白質(zhì)靶標(biāo)。

在布萊克尼看來，對于艾滋病毒來說，找到良好靶標(biāo)也存在難度。“科學(xué)家還從未發(fā)現(xiàn)針對艾滋病毒能夠誘導(dǎo)有效免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)（靶標(biāo)）。”

“在技術(shù)方面，RNA和相關(guān)制劑的質(zhì)量控制仍然存在挑戰(zhàn)。我們還需要有更多的時間才能夠更好地理解該技術(shù)的系統(tǒng)和結(jié)構(gòu)功能關(guān)系。”布萊克尼告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者。“安全性也是臨床試驗(yàn)不可或缺的一個方面。實(shí)際上，mRNA 疫苗的首次臨床試驗(yàn)已于十多年前開始，因此我們確實(shí)擁有長期的安全性數(shù)據(jù)。”

“總的來說，我認(rèn)為mRNA技術(shù)的好處在于它的開發(fā)速度相對較快且制造成本低廉，我希望全球范圍內(nèi)能更公平地獲得這些藥物。”她總結(jié)道。

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