拜登四天即復(fù)陽(yáng)，輝瑞新冠口服藥Paxlovid走下神壇？

每經(jīng)記者 李孟林    每經(jīng)編輯 譚玉涵    

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轉(zhuǎn)陰僅僅四天后，美國(guó)總統(tǒng)拜登的新冠測(cè)試又顯示陽(yáng)性。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月30日，美國(guó)白宮總統(tǒng)醫(yī)生凱文·奧康納表示，拜登當(dāng)天上午接受新冠病毒抗原檢測(cè)，結(jié)果呈陽(yáng)性。拜登沒有再次出現(xiàn)感染癥狀、感覺良好，目前不用恢復(fù)治療，但需要繼續(xù)觀察并重新進(jìn)入隔離。

現(xiàn)年79歲的拜登于7月21日確診新冠，隨后出現(xiàn)了流鼻涕、嗓子痛、疲勞等癥狀。確診當(dāng)天，拜登就開始服用輝瑞的口服新冠藥物Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋組合）。5天的療程后，7月26日，拜登轉(zhuǎn)陰，但仍然每天接受檢測(cè)。7月30日，拜登再次檢測(cè)為陽(yáng)性。

實(shí)際上，自去年年底Paxlovid獲得美國(guó)緊急使用授權(quán)以來(lái)，“復(fù)陽(yáng)”的案例不斷涌現(xiàn)，白宮首席醫(yī)療顧問(wèn)福奇就是其中一個(gè)。

拜登總共接種了四針輝瑞疫苗，又有頂級(jí)醫(yī)療資源加持，但在服用了Paxlovid之后仍然出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)的情況，無(wú)疑給Paxlovid的“神藥”聲譽(yù)抹上了一層陰影。復(fù)陽(yáng)的比例究竟有多高，又是什么原因造成的？醫(yī)療研究人員給出了一些假說(shuō)和估算，但遠(yuǎn)未得出結(jié)論。

復(fù)陽(yáng)率有多高？

拜登的經(jīng)歷再次把輝瑞Paxlovid與復(fù)陽(yáng)案例的關(guān)系拉回公眾視野，但服用Paxlovid后病情反彈早已不是新鮮事。拜登自己在推特上表示，復(fù)陽(yáng)會(huì)“發(fā)生在很小一部分人身上”。

美國(guó)疾控中心（CDC）在指導(dǎo)意見中警告，服用Paxlovid的病人在康復(fù)后2到8天里可能出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)的問(wèn)題。拜登的4天間隔時(shí)間是比較典型的。白宮醫(yī)生每天給拜登做檢測(cè)的原因，也是為了密切監(jiān)測(cè)感染是否復(fù)發(fā)。

首先要明確指出的是，Paxlovid仍然是目前為止效果最好的新冠藥物之一。據(jù)去年12月輝瑞公布的Paxlovid三期試驗(yàn)最終結(jié)果：發(fā)病5天以內(nèi)服藥，與安慰劑組相比，住院/死亡風(fēng)險(xiǎn)減少88%，病毒載量下降約10倍。

但復(fù)陽(yáng)的現(xiàn)象確實(shí)存在。復(fù)陽(yáng)的比例有多少，其原因又是什么，科學(xué)家們?nèi)匀荒砸皇牵嚓P(guān)研究正在推進(jìn)之中。

據(jù)輝瑞自己的數(shù)據(jù)，三期臨床試驗(yàn)顯示，在接受Paxlovid治療后10到14天內(nèi)，約2%的患者出現(xiàn)了復(fù)陽(yáng)的情況。接受安慰劑的參照組，在相同時(shí)間段內(nèi)出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)的比例為1.5%。

在7月30日發(fā)布的聲明中，輝瑞表示會(huì)繼續(xù)監(jiān)測(cè)真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)，并強(qiáng)調(diào)對(duì)Paxlovid防止重癥的有效性保持信心。在本周財(cái)報(bào)發(fā)布后，輝瑞在財(cái)報(bào)電話會(huì)上表示，復(fù)陽(yáng)是比較罕見的，而且不能說(shuō)與任何特定藥物具有“唯一相關(guān)性”。

除輝瑞自己的數(shù)據(jù)外，目前對(duì)Paxlovid復(fù)陽(yáng)病例的定量研究還比較少。妙佑醫(yī)療國(guó)際（Mayo Clinic）6月份發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，在483名服用了Paxlovid的高風(fēng)險(xiǎn)患者中，只有0.8%（4名）患者出現(xiàn)了有癥狀的復(fù)陽(yáng)。

而在由凱斯西儲(chǔ)大學(xué)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院對(duì)服用Paxlovid患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，則在30天內(nèi)發(fā)現(xiàn)了5.4%的復(fù)陽(yáng)率。（另一種獲批新冠治療藥物，默克公司的molnupiravir，也出現(xiàn)了相似的復(fù)陽(yáng)率）。

不少在執(zhí)業(yè)醫(yī)生和研究人員則根據(jù)自己接觸和聽說(shuō)過(guò)的病例，認(rèn)為這些數(shù)字偏低了，雖然他們并無(wú)嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。據(jù)《大西洋周刊》報(bào)道，加州大學(xué)舊金山分校的醫(yī)學(xué)系主任Bob Wachter認(rèn)為，真實(shí)的復(fù)陽(yáng)率應(yīng)該在10%到15%之間。布萊根婦女醫(yī)院的移植傳染病助理臨床主任Ann Woolley認(rèn)為，復(fù)陽(yáng)率肯定高于2%，但應(yīng)該顯著低于20%。福奇對(duì)輝瑞的2%數(shù)據(jù)也意味深長(zhǎng)地表示，“我想足夠謙虛地表示我不知道（復(fù)陽(yáng)率是多少）”。

對(duì)復(fù)陽(yáng)率的研究仍在繼續(xù)，其中英國(guó)的RECOVERY試驗(yàn)頗受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。按計(jì)劃，這一實(shí)驗(yàn)將嚴(yán)格測(cè)試Paxlovid等新冠藥物對(duì)住院病人的效果。福奇也表示，正在就Paxlovid復(fù)陽(yáng)率和適宜的治療時(shí)長(zhǎng)等問(wèn)題制定研究計(jì)劃。

復(fù)陽(yáng)原因眾說(shuō)紛紜

圍繞服用Paxlovid后復(fù)陽(yáng)的原因，科學(xué)家們提出了數(shù)種假說(shuō)。其中，最讓人擔(dān)心的原因是新冠病毒對(duì)Paxlovid產(chǎn)生了耐藥性，這將極大挫傷人們對(duì)Paxlovid的應(yīng)用前景的信心。

好在已經(jīng)有研究暫時(shí)排出了這種可能性。加州大學(xué)圣迭戈分校在5月份仔細(xì)研究了一名復(fù)陽(yáng)病人，在其體內(nèi)病毒基因組里Paxlovid起效的蛋白質(zhì)部分上，并沒發(fā)現(xiàn)新的變異。研究人員還在實(shí)驗(yàn)室培育了患者體內(nèi)的病毒，發(fā)現(xiàn)Paxlovid仍然能有效中和病毒。

目前科研界比較流行的一種觀點(diǎn)是，由于感染者服用Paxlovid的時(shí)間較早（出現(xiàn)癥狀五天內(nèi)開始服用），在身體還未能充分識(shí)別病毒并調(diào)動(dòng)全部的免疫防御體系時(shí)，藥物已經(jīng)將大部分病毒清除掉了，而此時(shí)人體的B和T兩種免疫細(xì)胞可能還沒有開始做出反應(yīng)。

因此，假設(shè)五天的Paxlovid療程結(jié)束后體內(nèi)仍有小部分病毒存活，但人體免疫系統(tǒng)尚未完全激活，它們便有了重新開始復(fù)制的機(jī)會(huì)。

另一種潛在的原因或許與流行的毒株和免疫狀況有關(guān)。輝瑞在試驗(yàn)Paxlovid時(shí)，流行的新冠毒株是德爾塔，而實(shí)驗(yàn)對(duì)象則是未接種疫苗的高風(fēng)險(xiǎn)人群。當(dāng)Paxlovid大規(guī)模鋪開使用時(shí)，流行的毒株已經(jīng)變成了奧密克戎，而且大多數(shù)人口已經(jīng)接種了疫苗。

研究已經(jīng)指出，相比此前毒株，奧密克戎更傾向于感染上呼吸道。Paxlovid可能在上呼吸道停留的時(shí)間不夠長(zhǎng)，不足以完全消滅病毒。

也有人認(rèn)為復(fù)陽(yáng)與Paxlovid無(wú)關(guān)。美國(guó)傳染病專家Daniel Griffin表示，許多自2020年起便開始接診新冠病人的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，新冠的病程通常長(zhǎng)達(dá)兩周，特別是對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)群體更是如此。他猜測(cè)，Paxlovid可以在前半段時(shí)間抑制病情，但一旦五天的療程結(jié)束，癥狀就會(huì)重新出現(xiàn)，看起來(lái)就好像“復(fù)陽(yáng)”了一樣，但實(shí)際上只是病程的延續(xù)。

增加療程管用嗎？

服用Paxlovid之后復(fù)陽(yáng)該如何處理？最簡(jiǎn)單直接的思路就是在5天一個(gè)療程的基礎(chǔ)再加一個(gè)療程，這也是輝瑞CEO艾伯樂(lè)（Albert Bourla）給出的建議。福奇在復(fù)陽(yáng)之后出現(xiàn)病情加重的情況，就服用了第二個(gè)療程。

輝瑞正計(jì)劃面向免疫受損人群開展研究，測(cè)試10天到15天的療程是否效果會(huì)更好，包括是否能降低復(fù)陽(yáng)的比例。前述加州大學(xué)圣迭戈分校的研究人員也認(rèn)為，增加療程或許能降低復(fù)陽(yáng)概率。

不過(guò)美國(guó)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的態(tài)度要謹(jǐn)慎的多。在5月份發(fā)布的官方指導(dǎo)意見中，美國(guó)疾控中心重申了食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的意見，不建議給復(fù)陽(yáng)的病人開第二個(gè)療程，而是隔離至少五天，佩戴口罩至少十天。這也是目前拜登接受的措施。

獨(dú)立研究人員和輝瑞方面的數(shù)據(jù)都顯示，復(fù)陽(yáng)病人的癥狀大多數(shù)為輕到中癥，無(wú)需住院治療。美國(guó)疾控中心和美國(guó)護(hù)理協(xié)會(huì)“凱澤永久”（Kaiser Permanente）的研究發(fā)現(xiàn)，從去年12月到今年5月的約5300名服用Paxlovid的病人中，只有不到1%的人在治療后的5到15天內(nèi)需要住院治療。

除了增加療程以外，有科學(xué)家提出，應(yīng)該像治療HIV一樣，開發(fā)治療新冠的雞尾酒療法。北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的病毒學(xué)家Timothy Sheahan表示，對(duì)于新冠這類變異能力很強(qiáng)的RNA病毒而言，只用一種藥物治療是不夠的。他認(rèn)為，未來(lái)應(yīng)該有多種藥物組合而成的雞尾酒療法，至少應(yīng)該包含好幾種直接起效的抗病毒成分。

不過(guò)，正如福奇在接受媒體采訪時(shí)反復(fù)強(qiáng)調(diào)的那樣，Paxlovid的目的是“保護(hù)你不進(jìn)醫(yī)院，防止你的癥狀發(fā)展成重癥”。在這一點(diǎn)上，Paxlovid的表現(xiàn)仍然優(yōu)異。