醫(yī)學(xué)大事件！基因編輯首次進(jìn)入心血管治療領(lǐng)域，治愈的終極答案來(lái)了嗎？

每經(jīng)記者 文巧    每經(jīng)編輯 王月龍 譚玉涵 蓋源源    

多年來(lái)，心血管疾病一直是籠罩在不同年齡層的陰云，也是全球人口死亡的首要原因之一。

近日，美國(guó)生物技術(shù)公司Verve Therapeutics（VERV，股價(jià)24.2美元，市值11.78億美元） 首度使用基因編輯療法治療心血管疾病，業(yè)界普遍認(rèn)為這可能就是治愈該疾病的最終答案。

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美東時(shí)間7月12日，Verve Therapeutics宣布，在一項(xiàng)針對(duì)家族性高膽固醇血癥（一種遺傳性心血管疾?。┑呐R床試驗(yàn)中，第一位患者已經(jīng)注射了該公司開(kāi)創(chuàng)的單療程基因編輯藥物VERVE-101。目前，該試驗(yàn)處于初始階段，預(yù)計(jì)結(jié)果將于2023年發(fā)布。

據(jù)悉， 該藥物可以永久刪除患者肝臟中的PCSK9基因，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），而后者正是與心臟病相關(guān)的重大風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

Verve Therapeutics首席科學(xué)和醫(yī)學(xué)官安德魯?貝林格表示，VERVE-101有希望盡可能長(zhǎng)時(shí)間地降低LDL-C來(lái)改變心血管疾病的治療方式，最終目標(biāo)是為全球數(shù)百萬(wàn)患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者帶來(lái)一個(gè)新的選擇。

上述消息公布后，Verve Therapeutics股價(jià)連漲兩日，在周二周三的漲幅分別達(dá)到8.4%和13.38%。

一次治療 終生治愈？

據(jù)《自然》雜志報(bào)道，VERVE-101是Verve Therapeutics與領(lǐng)先的堿基編輯公司Beam Therapeutics（BEAM，股價(jià)56.12美元，市值39.43億美元）合作開(kāi)發(fā)的以肝臟中PCSK9基因?yàn)榘邢虻膲A基編輯器。 科學(xué)家將該堿基編輯器的治療過(guò)程模擬成疫苗注射，將基因編輯攻擊包裹在納米粒子（LNP）中，將其載入細(xì)胞。

這一試驗(yàn)于7月12日在新西蘭開(kāi)始，計(jì)劃招募約40名患者，并將于明年公布中期數(shù)據(jù)。Verve Therapeutics預(yù)計(jì)在今年晚些時(shí)候向FDA提交一份研究性新藥（IND）申請(qǐng)。

據(jù)報(bào)道， 在臨床前的猴子試驗(yàn)中，單次靜脈輸注VERVE-101幾乎完全抑制了猴子肝臟中的 PCSK9，并將血清LDL膽固醇水平降低了60%。 Verve Therapeutics的CEO塞卡?凱瑟瑞桑透露，這一效果在猴子身上可以持續(xù)600天。

Verve Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Sekar Kathiresan 博士在發(fā)布的一份聲明中表示，“臨床前數(shù)據(jù)表明，VERVE-101有潛力為家族性高膽固醇血癥患者提供一個(gè)重要的治療選擇。 傳統(tǒng)療法是慢性護(hù)理，需要長(zhǎng)期干預(yù)，而使用VERVE-101，一生只需一次治療。 ”

與CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)有何區(qū)別？

一直以來(lái)，精準(zhǔn)、高效地對(duì)基因組進(jìn)行修飾是生命科學(xué)領(lǐng)域研究的重要目標(biāo)， CRISPR/Cas9技術(shù)成為實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的最強(qiáng)工具，這一技術(shù)獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

資料顯示，傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9技術(shù)通過(guò)在靶點(diǎn)處產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)的同源重組和非同源末端連接修復(fù)途徑，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)基因組DNA的定點(diǎn)敲除、替換、插入等修飾。不過(guò)，DSB引發(fā)的DNA修復(fù)很難實(shí)現(xiàn)高效穩(wěn)定的單堿基突變。

單堿基替換的技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。 2016年，哈佛大學(xué)著名的David Liu實(shí)驗(yàn)室利用Cas9融合蛋白開(kāi)發(fā)出單堿基編輯器，能夠大大提高堿基編輯的效率。有人評(píng)價(jià)說(shuō)， 如果說(shuō)CRISPR是基因編輯的皇冠，那么堿基編輯器就是皇冠上的明珠。

據(jù)《自然》雜志，堿基編輯器將CRISPR/Cas9的精確性與脫氨酶相結(jié)合從而修改基因組。相比之下， 堿基編輯器具有更復(fù)雜并且可能更安全的能力。 CRISPR/Cas9的致命弱點(diǎn)在于，雙鏈斷裂損傷（DSB）可能會(huì)引起基因毒性。

凱瑟瑞桑表示，安全是Verve Therapeutics選擇堿基編輯的最大因素?！拔覀兿Ｍ罱K將堿基編輯應(yīng)用于影響數(shù)百萬(wàn)患者的常見(jiàn)疾病，因此每一寸安全優(yōu)勢(shì)對(duì)我們來(lái)說(shuō)都很重要。”

部分科學(xué)家認(rèn)為，如果這個(gè)方法有效而且安全，這可能就是徹底治愈某些心血管疾病的答案。 公開(kāi)資料顯示，心血管病是全球人口死亡的首要原因之一。2019年全球心血管病現(xiàn)患人數(shù)5.23億，因心血管病死亡人數(shù)達(dá)1860萬(wàn)。

斯克里普斯研究中心的心臟病專家和研究員埃里克?托波爾說(shuō)：“在臨床上正在進(jìn)行的所有不同的基因組編輯中，這一項(xiàng)研究可能會(huì)產(chǎn)生最深遠(yuǎn)的影響，很多人能從中受益?！?/span>

如果實(shí)驗(yàn)成功，它可能預(yù)示著使用基因編輯來(lái)治療其他常見(jiàn)疾病將會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。 “使用這些基因編輯工具的方式幾乎是無(wú)限的，”Beam Therapeutics的CEO約翰?埃文斯這樣說(shuō)道。

對(duì)患者意味著什么風(fēng)險(xiǎn)還很難說(shuō)

據(jù)報(bào)道，目前海外市場(chǎng)上為數(shù)不多的基因療法的價(jià)格都高達(dá)幾十萬(wàn)美元甚至幾百萬(wàn)美元。 但利用堿基編輯器的治療方案會(huì)便宜得多。

主要原因在于，堿基編輯器在工作時(shí)不依賴DNA雙鏈斷裂的產(chǎn)生，也不需要供體DNA的參與，而其他基因療法都需要使用專門準(zhǔn)備的病毒來(lái)攜帶基因。并且，輸送堿基編輯器的納米粒子是通過(guò)化學(xué)工藝制成的，大規(guī)模生產(chǎn)的可能性更高。

賓夕法尼亞大學(xué)的基因編輯專家基蘭?穆蘇努魯表示，“新冠疫情讓大眾對(duì)疫苗的緊急需求創(chuàng)造了龐大的制造力，制造業(yè)的快速發(fā)展可以用于基因治療?！?/span>

基于堿基編輯器的優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越多的注意力開(kāi)始轉(zhuǎn)向這種基因編輯工具，堿基編輯器賽道正在不斷擴(kuò)大， 除了心血管疾病，堿基編輯器也正被醫(yī)藥公司用于治療鐮狀細(xì)胞性貧血癥、β-地中海貧血等試驗(yàn)中。

不過(guò)，《自然》雜志指出，雖然這顯示了堿基編輯器的巨大潛力，但也暴露出一個(gè)存在的問(wèn)題——如何運(yùn)送到人體內(nèi)。 與其他基因組編輯方法一樣，以肝臟為靶向的體外注射方式占據(jù)了主導(dǎo)地位?！斑\(yùn)送問(wèn)題仍然是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，” 埃文斯表示。

Beam Therapeutics一直在篩選各種LNP配方，以提高各種細(xì)胞類型的吸收。該公司也正與輝瑞公司合作，讓堿基編輯器進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉。

除此之外， 與其他的基因療法一樣，堿基編輯也可能存在免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。 研究β血紅蛋白病基因治療和基因組編輯的科學(xué)家安娜麗塔?米喬表示，畢竟這是一種人體從未見(jiàn)過(guò)的珠蛋白（globin）。

本次臨床試驗(yàn)面臨的另外一個(gè)關(guān)鍵性的可能性風(fēng)險(xiǎn)是脫靶效應(yīng)。藥物與疾病治療無(wú)關(guān)的靶點(diǎn)產(chǎn)生作用即脫靶效應(yīng)。更令人擔(dān)憂的是，與 CRISPR/Cas9技術(shù)相比， 堿基編輯器可能會(huì)導(dǎo)致更多的隨機(jī)脫靶效應(yīng)。

“如果沒(méi)有向?qū)NA，CRISPR/Cas9核酸酶本身不會(huì)去接觸DNA。但是堿基編輯器無(wú)論有沒(méi)有引導(dǎo)RNA都可以在DNA上發(fā)揮作用，”米喬解釋道。

“而這對(duì)于患者到底意味著什么風(fēng)險(xiǎn)，還很難說(shuō)，” 加州大學(xué)伯克利分校研究基因治療和基因組編輯的教授大衛(wèi)?謝弗表示。

記者|文巧

編輯|王月龍 譚玉涵?蓋源源

校對(duì)|段煉

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