貝瑞基因三代測(cè)序技術(shù)布局加快：持續(xù)深入罕見病篩查，一年內(nèi)取得多項(xiàng)進(jìn)展

自2019年與三代測(cè)序儀研發(fā)制造企業(yè)Pacific Bioscience（簡(jiǎn)稱“PacBio”）達(dá)成長(zhǎng)期合作，到取得自主研發(fā)的三代技術(shù)相關(guān)專利，過去3年，以NIPT（無創(chuàng)產(chǎn)前篩查）起家的貝瑞基因以極快速度，在國內(nèi)三代測(cè)序技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化開拓出一方舞臺(tái)。

6月13日，貝瑞基因發(fā)布公告稱，全資子公司北京貝瑞和康生物技術(shù)有限公司近日獲得國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局頒發(fā)的發(fā)明專利證書。

公告顯示，專利為公司自主研發(fā)，該發(fā)明涉及用于檢測(cè)SMA（脊髓性肌萎縮癥）中多種突變的引物組、試劑盒、方法和系統(tǒng)，主要包括構(gòu)建三代測(cè)序文庫、基于三代測(cè)序檢測(cè)SMA疾病相關(guān)基因突變等。

值得注意的是，這是貝瑞基因第三代測(cè)序技術(shù)觸達(dá)的第三種罕見病，在公司出生缺陷三級(jí)預(yù)防產(chǎn)品的布局內(nèi)落下重要一子。

三代測(cè)序技術(shù)打開預(yù)防窗口，新款罕見病檢測(cè)產(chǎn)品出爐

今年1月1日，新版醫(yī)保目錄正式實(shí)施。用于SMA的諾西那生鈉注射液每針從近70萬元降至3萬余元，激起社會(huì)熱烈討論，而這也使SMA患者成為罕見病中的標(biāo)桿群體，為公眾了解罕見病打開 一扇窗口。

與許多罕見病一樣，SMA是一種常染色體隱性遺傳病（單基因遺傳?。浠颊呒顾鑳?nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受到侵害，會(huì)逐漸喪失包括呼吸、吞咽在內(nèi)的各種運(yùn)動(dòng)功能，是導(dǎo)致兩歲以下嬰幼兒死亡的嚴(yán)重遺傳病。

據(jù)2020年發(fā)布的《脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專家共識(shí)》顯示，SMA發(fā)病率約為1/10000，人群攜帶率約為1/50。換言之，每50人中就有1個(gè)致病基因攜帶者，而每1萬人中就有1個(gè)SMA患者，其家庭不僅將承擔(dān)高昂的診療費(fèi)用，還要承受巨大的身心痛苦。

盡管“疾病診而能治”是每一位患者及醫(yī)生的心愿，但在罕見病面前，借助早期篩查和診斷，將潛在疾病扼殺在搖籃中，具有重大的價(jià)值和意義。

今年6月，國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心擬開展基層罕見病篩查專項(xiàng)能力的建設(shè)項(xiàng)目。面向民族地區(qū)、鄉(xiāng)村振興重點(diǎn)幫扶地區(qū)免費(fèi)提供罕見病、慢性病等基因篩查方面成熟規(guī)范的技術(shù)培訓(xùn)與實(shí)驗(yàn)室建設(shè)支持；面向有家族罕見病史的家庭，開展罕見病的基本知識(shí)及篩查意義宣傳，加強(qiáng)精準(zhǔn)化信息供給，提供具有針對(duì)性的罕見病篩查服務(wù)，提高罕見病的識(shí)別和診斷能力。

同月，貝瑞基因獲得的三代SMA發(fā)明專利證書，讓全面、高效的SMA篩查成為可能。

根據(jù)貝瑞基因提供的資料，SMA是由致病基因SMN1的功能缺失引起，正常人含有兩個(gè)正常功能的SMN1拷貝，且每條染色體上包含一個(gè)拷貝（1+1）。SMA攜帶者有三種情況，即91%~94%的攜帶者只有一個(gè)正常功能的SMN1拷貝（1+0），2%~5%的攜帶者含有兩個(gè)SMN1拷貝，但其中一個(gè)包含致病點(diǎn)突變（1+1D），另外4%的攜帶者為沉默攜帶者，即有兩個(gè)SMN1拷貝，但都位于同一條染色體上（2+0）。

目前，國內(nèi)SMA攜帶者篩查主要使用qPCR、MLPA和二代測(cè)序的方法，只能檢測(cè)1+0攜帶者，因此檢出率只有91%~94%，檢測(cè)SMN1為2拷貝，但其實(shí)為攜帶者的殘余風(fēng)險(xiǎn)為1/1245~1/415。

而三代測(cè)序具有超長(zhǎng)讀長(zhǎng)、無GC偏好、對(duì)高度重復(fù)等復(fù)雜區(qū)域也能夠準(zhǔn)確測(cè)序等全面的技術(shù)優(yōu)勢(shì)?；赑acBio Sequel 三代測(cè)序平臺(tái)，貝瑞基因目前已開發(fā)出全面SMA攜帶者篩查（Comprehensive analysis of SMA，CASMA）技術(shù)。

該技術(shù)在全球首次實(shí)現(xiàn)SMN1及SMN2基因近30kb全長(zhǎng)序列的高效率三代HIFI測(cè)序，可同時(shí)檢測(cè)SMN1及SMN2基因拷貝數(shù)、全基因范圍內(nèi)致病性點(diǎn)突變及Indels，并可主動(dòng)提示沉默型“2+0”的攜帶風(fēng)險(xiǎn)。可大大改善SMA患者基因診斷及預(yù)后判斷，可提高SMA新生兒基因篩查的效率，并可將SMA攜帶者篩查的殘余風(fēng)險(xiǎn)降低4~5倍。相關(guān)研究成果已被國際分子診斷權(quán)威期刊《Journal of Molecular Diagnostics》接收。

科研、硬件、產(chǎn)品依次發(fā)力，三代測(cè)序技術(shù)布局循序漸進(jìn)

事實(shí)上，這已經(jīng)不是貝瑞基因首次在罕見病領(lǐng)域運(yùn)用三代測(cè)序技術(shù)。

2021年8月，公司推出三代地貧檢測(cè)產(chǎn)品，根據(jù)去年7月展開的臨床前瞻性研究，在我國南方地貧高發(fā)省份12家醫(yī)院納入1759例血常規(guī)或血紅蛋白檢測(cè)陽性的臨床前瞻性樣本，與Sanger測(cè)序等金標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)比驗(yàn)證后，證實(shí)貝瑞基因三代地貧的檢測(cè)準(zhǔn)確性大于99.9%。

對(duì)于常規(guī)基因檢測(cè)方法未能明確原因的罕見型地貧，三代地貧能夠提升40%~60%的診斷效能；對(duì)于傳統(tǒng)PCR及二代地貧的假陽性和假陰性，也可運(yùn)用三代地貧進(jìn)行驗(yàn)證。該產(chǎn)品在提高重型地貧的防控效率、避免因誤篩帶來的不必要產(chǎn)前診斷及在臨床精準(zhǔn)遺傳咨詢等方面均有著不可替代的優(yōu)勢(shì)。

近期，三代地貧檢測(cè)試劑盒近期取得了醫(yī)療器械注冊(cè)倫理批件，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

而在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥方面，貝瑞基因于今年1月取得“同時(shí)檢測(cè)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）相關(guān)9個(gè)基因多種突變的引物組和試劑盒”的發(fā)明專利證書。

去年9月，興業(yè)證券研報(bào)曾表示，貝瑞基因有望憑借三代地貧優(yōu)異的檢測(cè)性能，以及規(guī)模效應(yīng)實(shí)現(xiàn)后，三代測(cè)序的成本下降占據(jù)較大市場(chǎng)份額。在地貧之后，公司也有望基于三代測(cè)序平臺(tái)，進(jìn)一步開發(fā)針對(duì)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、脊髓性肌萎縮癥等單基因遺傳病的三級(jí)防控檢測(cè)產(chǎn)品。

短短1年后，相關(guān)產(chǎn)品逐一取得進(jìn)展，進(jìn)一步印證了貝瑞基因三代測(cè)序檢測(cè)技術(shù)的高轉(zhuǎn)化速度。據(jù)貝瑞基因方面表示，公司這些年在三代測(cè)序的布局循著科研先行、硬件提速、產(chǎn)品落地的思路。

例如，在三代測(cè)序技術(shù)大量科研文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，貝瑞基因在三代測(cè)序領(lǐng)域開展了多項(xiàng)重磅臨床研究并取得了豐碩成果，并在2019年與全球領(lǐng)先的三代測(cè)序儀研發(fā)和制造企業(yè)PacBio達(dá)成長(zhǎng)期合作。雙方聯(lián)合開發(fā)的三代測(cè)序平臺(tái)Sequel II CNDx目前已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)療器械注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段。今年年初，貝瑞基因與PacBio攜手開發(fā)三代桌面測(cè)序儀，以此服務(wù)中國臨床多層次需求。

而在硬件不斷提升的基礎(chǔ)上，貝瑞基因依托第三代測(cè)序技術(shù)，以單基因遺傳病為切入點(diǎn)，陸續(xù)落地罕見病檢測(cè)產(chǎn)品。值得一提的是，這些產(chǎn)品與公司其他響應(yīng)國家出生缺陷三級(jí)預(yù)防的核心產(chǎn)品一同，為遺傳疾病篩查提供有力工具。

例如，針對(duì)SMA的預(yù)防，貝瑞基因此前還推出過攜心安SMA攜帶者篩查產(chǎn)品，基于創(chuàng)新性的實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)技術(shù)，通過抽取2mL外周血，即可檢測(cè)到SMN1的7號(hào)外顯子的存在或缺失，目前已成為臨床SMA攜帶者篩查應(yīng)用廣泛的檢測(cè)方法。

對(duì)于三代測(cè)序技術(shù)的未來，貝瑞基因董事長(zhǎng)、總經(jīng)理高揚(yáng)充滿期待。他表示，從目前的觀察看，中國臨床市場(chǎng)對(duì)三代測(cè)序產(chǎn)品的接受程度非常高。“未來的臨床場(chǎng)景，我們希望基于三代測(cè)序做到全基因病的篩查和未明確疾病的診斷，開發(fā)出大量適宜中國市場(chǎng)的基因診斷和篩查產(chǎn)品，成為臨床和患者之間的技術(shù)橋梁。”文/李杰