國產(chǎn)HPV疫苗“加速”：一邊試驗(yàn)一邊建廠，巨大需求缺口下產(chǎn)能在沖刺

每經(jīng)記者 陳星  林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

圖片來源：攝圖網(wǎng)-401120602

2006年，美國默沙東研發(fā)出全球首支HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗，使宮頸癌有可能成為人類消除的第一種癌癥。但16年過去了，距世界衛(wèi)生組織“消滅宮頸癌”的截止時間不足十年，全球女性宮頸癌新發(fā)病例仍高懸不下。

主要原因之一在于，作為抵擋病毒的第一道“盾牌”，HPV疫苗正面臨產(chǎn)能瓶頸。

一頭是日益旺盛的需求，一頭是加速提升的產(chǎn)能，HPV疫苗的接種效果和覆蓋范圍即為二者調(diào)和的結(jié)果。而中國疫苗企業(yè)在這種調(diào)和中承擔(dān)了重要角色。

以萬泰生物（603392.SH）、沃森生物（300142.SZ）等廠商研發(fā)的二價等過渡性HPV疫苗為代表，以及九價等更多“價”的疫苗，正牽手構(gòu)成抵抗HPV病毒的大壩，一場HPV疫苗升“價”擴(kuò)產(chǎn)與守護(hù)全球女性健康的戰(zhàn)斗正在進(jìn)行。

但要想完成“2030年消滅宮頸癌”的目標(biāo)，企業(yè)，尤其是國內(nèi)HPV疫苗企業(yè)還需加速快跑。

現(xiàn)狀較“2030年消滅宮頸癌”目標(biāo)仍遙遠(yuǎn)

2020年11月17日，WHO（世界衛(wèi)生組織）發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》。在全球194個國家的聯(lián)合承諾下，宮頸癌有望成為人類計(jì)劃消除的第一種癌癥。戰(zhàn)略設(shè)定2030年HPV疫苗接種覆蓋率達(dá)90%、篩查覆蓋率達(dá)70%以及宮頸癌前病變和宮頸癌治療可及性達(dá)90%。

這不是一件容易的事。2016~2020年，GAVI（全球疫苗和免疫聯(lián)盟）曾計(jì)劃在2020年底前為4000萬適齡女孩接種疫苗，但由于全球?qū)PV疫苗需求增加以及產(chǎn)能瓶頸，實(shí)際只完成了約1400萬人。

而這一年全球HPV疫苗2針接種率也僅13%，距離WHO“讓90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種”的目標(biāo)有很大差距。近日，WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組（SAGE）的一次會議，也傳遞了彌補(bǔ)與目標(biāo)差距的意圖。

會議結(jié)論顯示，單劑次HPV疫苗接種方案可以有效預(yù)防由HPV持續(xù)感染引起的宮頸癌，且與兩劑或三劑方案的效果相當(dāng)。據(jù)此，SAGE建議減少不同年齡階段女性群體接種HPV疫苗的劑次。

SAGE建議，9至14歲，15至20歲女性接種1或2劑次疫苗；

21歲以上的女性在間隔6個月的時間里接種2劑次HPV疫苗

圖片來源：WHO官網(wǎng)

這一說法一定程度上撫慰了年輕女性群體的“HPV焦慮”，而輿論的大討論正是HPV疫苗市場熱量的最好證明。

作為全球人口大國，中國女性接種HPV疫苗的意識覺醒已久，但目前國內(nèi)九價HPV疫苗最遲接種年齡為26歲，有限的疫苗供給和接種年齡區(qū)間，將焦灼散發(fā)到未“上岸”者頭上。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者在國內(nèi)某平臺搜索“HPV疫苗”，平臺共推送了上百篇相關(guān)筆記，從“科普”到“搶苗攻略”不一而足。“九價HPV疫苗上岸攻略”、“HPV疫苗約苗技巧”和“手把手教你搶苗”等字眼儼然將HPV疫苗接種比作年輕女性群體的健康大考，搶苗成功則可以用“上岸”形容。

在“約苗”、“醫(yī)鹿”等APP上，HPV疫苗也是成人疫苗中的重點(diǎn)推薦項(xiàng)目。4月中旬，“約苗”平臺顯示成都地區(qū)僅有二價HPV疫苗有現(xiàn)貨，而四價、九價疫苗均顯示無號源。記者注意到，4月26日，成都市新都區(qū)一家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)顯示即將到苗，在約苗平臺上，已經(jīng)有295950人預(yù)約這場搶購。

4月中旬，“橄欖枝健康”疫苗預(yù)約平臺的客服一度表示，成都地區(qū)預(yù)約九價HPV疫苗需等待，具體到苗時間有待醫(yī)院通知，且可能因廠家配送、疾控配針等環(huán)節(jié)的不可控因素導(dǎo)致安排時間延長。當(dāng)記者詢問會否出現(xiàn)超期或預(yù)約后打不上的情況時，客服表示“會出現(xiàn)上述情況，預(yù)售不保證預(yù)約成功，若最后未接種疫苗可全額退款”。

此外，在黑貓投訴平臺，以“HPV疫苗”作為關(guān)鍵詞檢索，共出現(xiàn)656條相關(guān)投訴。其中大量投訴集中于通過平臺、公眾號等方式預(yù)約九價HPV疫苗后，超出承諾期限未預(yù)約成功，也未及時退款。此外，還有在私立機(jī)構(gòu)購買全程疫苗后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)未能如期為購買者接種以致錯過接種期。

圖片來源：網(wǎng)頁截圖（拼接）

在覆蓋率和有效性的天平上，WHO沒有選擇任何一頭而是折中。疫苗專家陶黎納對記者表示，從免疫學(xué)原理來講，第二針接種屬于加強(qiáng)免疫過程，免疫刺激更加強(qiáng)烈，效果也會更好，因此目前除了少量活病毒疫苗，鮮有單針接種疫苗。但HPV疫苗單針接種與多針接種的實(shí)際效果相差不大的結(jié)論，可以給無法接種第二針的群體吃下一顆定心丸。

市場供需存在缺口，產(chǎn)能提升空間仍然較大，“WHO有些等不及了。”陶黎納說。

國產(chǎn)疫苗上市漸近 能否“解渴”？

談?wù)揌PV疫苗稀缺時，人們常常忽視這是一款上市多年的產(chǎn)品。

實(shí)際上，從2006年全球首款預(yù)防宮頸癌的疫苗獲批上市算起，HPV疫苗已有17年的歷史。截至2019年，全球僅有兩家公司，即美國公司默沙東和英國公司葛蘭素史克掌握HPV疫苗的供給命脈。其中，默沙東獨(dú)家生產(chǎn)的九價HPV疫苗Gardasil9可以預(yù)防9種類型病毒感染，在銷量上具有碾壓性優(yōu)勢。

不過，由于HPV疫苗生產(chǎn)流程復(fù)雜，生產(chǎn)周期長達(dá)四年，默沙東獨(dú)享全球70余個國家和地區(qū)的市場蛋糕，顯得“心有余而力不足”。例如，2017年公司受IT系統(tǒng)及全球生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)受網(wǎng)絡(luò)安全事件波及，默沙東曾暫停在我國香港地區(qū)供應(yīng)HPV九價疫苗。彼時，一針九價HPV疫苗價格被炒至上萬元，賣方市場豐厚利潤下，擴(kuò)大高“價”HPV疫苗供給成為商業(yè)世界新的熱點(diǎn)話題。

中國企業(yè)無疑是“開源”潮中最積極的一支隊(duì)伍。據(jù)國聯(lián)證券3月20日的研報列示，8家公司有九價HPV疫苗在研，博唯生物、萬泰生物、康樂衛(wèi)士生物的九價HPV疫苗研發(fā)已經(jīng)走到Ⅲ期臨床（招募完成）階段，瑞科生物（02179.HK）九價HPV疫苗研發(fā)已經(jīng)走到Ⅲ期臨床（招募中）階段。

但從受試人群看，默沙東的受試者人群為9歲~45歲女性，年齡跨度最廣，澤潤生物的受試人群年齡區(qū)間與其相匹配，但其九價HPV疫苗還在Ⅰ期臨床完成狀態(tài)。

此外，默沙東和康樂衛(wèi)視生物也是少有的專門針對男性受試者開展臨床試驗(yàn)的企業(yè)，其中前者受試者年齡為20-45歲，處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)（尚未招募）階段，后者受試者年齡為9歲~45歲，處于Ⅰ期臨床（招募中）階段。

研發(fā)者濟(jì)濟(jì)，但完成HPV臨床試驗(yàn)并不容易。綜合萬泰生物在投資者平臺的回復(fù)，CDE（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）指導(dǎo)原則規(guī)定，若有以病變?yōu)榻K點(diǎn)上市的產(chǎn)品，其后續(xù)產(chǎn)品可以采用持續(xù)感染為終點(diǎn)，對于沒有產(chǎn)品上市的疫苗產(chǎn)品，則必須以病變作為臨床終點(diǎn)。

值得注意的是，HPV從感染到出現(xiàn)癌前病變，平均要5年，最長10年，這也意味著疫苗上市前臨床試驗(yàn)至少需要5年。哪怕是其中已有二價HPV疫苗產(chǎn)品上市的萬泰生物，按照其披露的III期臨床66個月~78個月（約5.5~6.5年）的時間規(guī)劃，國產(chǎn)九價HPV產(chǎn)品最早也要在2024年底或2025年初獲批上市。

研發(fā)路漫漫，但為了盡可能縮小產(chǎn)品獲批后的生產(chǎn)時間，各大廠商已開始擴(kuò)產(chǎn)。

瑞科生物曾披露，在其預(yù)計(jì)于2022年底完成建設(shè)的HPV疫苗生產(chǎn)基地一期，產(chǎn)能有望為年500萬劑HPV九價疫苗或3000萬劑HPV二價疫苗。在相同的生產(chǎn)基地，未來產(chǎn)能有可能翻番，即擴(kuò)大到每年超過1000萬劑HPV九價疫苗或6000萬劑HPV二價疫苗。

此外，如有需要，公司計(jì)劃在HPV疫苗產(chǎn)品商業(yè)化后，在預(yù)留土地上建造另一個HPV疫苗的生產(chǎn)基地。

已有二價HPV疫苗上市的萬泰生物，其擴(kuò)產(chǎn)的重點(diǎn)也不在二價疫苗。萬泰生物現(xiàn)有九價HPV的設(shè)計(jì)產(chǎn)能可達(dá)2000萬支/年，待非公開發(fā)行募集資金投資項(xiàng)目——九價宮頸癌疫苗二期擴(kuò)產(chǎn)建設(shè)項(xiàng)目建設(shè)完成后，九價HPV疫苗的設(shè)計(jì)產(chǎn)能可增加至6000萬支/年。

“產(chǎn)能先行”的背后邏輯，一是蓬勃生長的市場空間，二是日益明顯的生產(chǎn)能力瓶頸。

國產(chǎn)九價HPV廠商的拓產(chǎn)能否為市場“止渴”？答案短期看似乎是否定的——哪怕是整個國內(nèi)HPV市場，在2025年前都將處于“嗷嗷待哺”的狀態(tài)。

沙利文數(shù)據(jù)顯示，截至2020年底，HPV疫苗在中國的全程接種率還不到1%。預(yù)計(jì)到2025年，我國仍將有2.34億名9歲至45歲的女性未接種HPV疫苗，假設(shè)每人3劑，除現(xiàn)有產(chǎn)能外，則可能還需要額外的7.02億劑。

按照國信證券預(yù)計(jì)的國內(nèi)HPV疫苗企業(yè)對2025年中期規(guī)劃的產(chǎn)能/采購量情況，2025年國內(nèi)市場進(jìn)口HPV疫苗預(yù)計(jì)在2500萬支，國產(chǎn)預(yù)計(jì)約2億支年產(chǎn)能，距離7.02億劑相差甚遠(yuǎn)。

但從供應(yīng)數(shù)量上看，國產(chǎn)HPV疫苗的替代之旅，已從二價HPV疫苗開始悄然鳴笛。

蛋糕至少可以吃到2030年？

與九價HPV疫苗的一家獨(dú)大不同，二價HPV疫苗已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)替代和多家供應(yīng)。

作為首個國產(chǎn)二價HPV疫苗的生產(chǎn)商，萬泰生物大大受益于二價HPV疫苗的放量。2019年12月，萬泰生物的馨可寧獲批上市，并于2020年5月正式批簽發(fā)。

2021年，萬泰生物實(shí)現(xiàn)營收57.50億元，同比增長144.25%；實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤20.21億元，同比增長198.59%。其中，疫苗產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)營收32.78億元，同比增長360.75%，毛利率超92%，占公司總營收中占的比重超57%。國聯(lián)證券的研報顯示，今年一季度，萬泰生物HPV疫苗簽發(fā)86批次，同比增長325%，預(yù)計(jì)收入為22億元，凈利潤預(yù)計(jì)貢獻(xiàn)10億元左右。

結(jié)合其他財務(wù)數(shù)據(jù)來看，疫苗產(chǎn)品是萬泰生物當(dāng)前營收占比最高、增速最快且利潤最高的業(yè)務(wù)板塊，馨可寧則是疫苗產(chǎn)品中的主力軍。

得益于價格優(yōu)勢，馨可寧上市后市場份額就迅速超過葛蘭素史克的二價HPV疫苗，在國內(nèi)市場占主導(dǎo)地位。

今年，萬泰生物迎來競爭者。3月底，沃森生物的二價HPV疫苗正式獲批，成為第二家生產(chǎn)商。據(jù)報道，其二價HPV疫苗年產(chǎn)能規(guī)劃1500萬劑至3000萬劑，今年整個生產(chǎn)計(jì)劃近1000萬劑。

加上萬泰生物此前披露的3000萬支產(chǎn)能，兩家公司的二價HPV疫苗滿產(chǎn)后可達(dá)到6000萬支/年。

若以6000萬支/年的供應(yīng)量計(jì)算，能否滿足國內(nèi)二價HPV疫苗的市場需求？

當(dāng)前，二價HPV疫苗的適宜人群主要為9歲至45歲女性。而在各地政府陸續(xù)推進(jìn)免費(fèi)或補(bǔ)助適齡女性接種HPV疫苗動作的背景下，二價HPV疫苗成為主要采購對象。

在WHO提出消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略后，我國也密集出臺政策提高HPV疫苗接種率，力爭在15個試點(diǎn)地區(qū)實(shí)現(xiàn)15歲前適齡人群疫苗接種覆蓋率達(dá)到90%以上。公開信息顯示，福建廈門、江蘇連云港、內(nèi)蒙古鄂爾多斯、四川成都、山東濟(jì)南、河北石家莊等地區(qū)陸續(xù)推行適齡人群二價HPV疫苗免費(fèi)或補(bǔ)助接種計(jì)劃。

據(jù)國聯(lián)證券測算，政策推動下，在假設(shè)需求中性的情況下，9歲至15歲女性人群的疫苗滲透率可達(dá)70%。按照9歲~15歲女性接種二價疫苗，每人兩針，70%的滲透率計(jì)算，需求量為6800萬支。16歲~26歲及26歲~45歲分別按照40%和20%的滲透率，每人三針，預(yù)計(jì)需求量為2億支，按中性預(yù)計(jì)存量市場總需求為2.68億支。

照此每人二或三針的方式計(jì)算，即使萬泰生物和沃森生物的規(guī)劃產(chǎn)能達(dá)到滿產(chǎn)，二價HPV疫苗市場還有較大的供應(yīng)缺口。

同時，按照整體人群HPV疫苗滲透率5.5%（城市適齡女性滲透率16.5%）計(jì)算，我國HPV疫苗存量市場還有較大空間。西南證券醫(yī)藥首席分析師杜向陽在溝通會議中指出，與大多數(shù)疫苗產(chǎn)品批簽發(fā)量受到新冠疫情影響不同，2021年及今年一季度，HPV疫苗仍然實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)勁增長，需求端非常強(qiáng)勁。

尤其是，一旦國內(nèi)效仿高收入國家將HPV疫苗納入免疫規(guī)劃，二價HPV疫苗將成為首選。早在2008年，英國便將二價HPV疫苗納入了國家免疫計(jì)劃，為12歲~13歲女性提供常規(guī)接種，隨后又為14歲~18歲的女性提供了補(bǔ)種。2019年，英國把男孩也納入了HPV疫苗免疫計(jì)劃范圍。

存量釋放和免費(fèi)/補(bǔ)助接種推進(jìn)的背景下，產(chǎn)能釋放將成為HPV疫苗廠商的核心競爭力。行業(yè)人士表示，未來二價HPV疫苗不會成為廠商的主要利潤產(chǎn)品，二價HPV疫苗將與四價、九價HPV疫苗形成差異化競爭。性價比和出海是二價HPV疫苗的遠(yuǎn)期成長性所在。

在出口方面，兩家國產(chǎn)二價HPV疫苗廠商已有計(jì)劃。去年10月，萬泰生物二價HPV疫苗通過了世衛(wèi)組織預(yù)認(rèn)證，可供聯(lián)合國系統(tǒng)采購。萬泰生物董事長邱子欣在2021年業(yè)績交流會上表示，計(jì)劃未來三年逐步注冊出口至30個國家。沃森生物董事長李云春還曾在2020年全球疫苗峰會上承諾，未來將分配一半以上的HPV疫苗產(chǎn)能，以可支付的價格供應(yīng)全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）市場。

不過，記者注意到，擁有HPV疫苗在研項(xiàng)目的企業(yè)中，布局二價HPV疫苗研發(fā)的已經(jīng)是絕少數(shù)。

據(jù)國信證券分析師馬千里3月18日的觀點(diǎn)，國產(chǎn)九價HPV產(chǎn)品將在2025年~2030年陸續(xù)上市，HPV疫苗產(chǎn)品結(jié)構(gòu)升級，2款進(jìn)口產(chǎn)品與5款~6款國產(chǎn)產(chǎn)品構(gòu)成的競爭格局也將趨于激烈。而在需求拐點(diǎn)到來之前，產(chǎn)品質(zhì)量和臨床進(jìn)度仍是國產(chǎn)HPV疫苗在市場制勝的不二法門。