開(kāi)年巨獻(xiàn) 預(yù)見(jiàn)未來(lái) ③ | mRNA能否沖破近40年的艾滋病疫苗研發(fā)阻礙？

每經(jīng)記者 李孟林    每經(jīng)編輯 蘭素英    

今年，距離全球首次報(bào)告發(fā)現(xiàn)艾滋病病例已經(jīng)過(guò)去40余年。但迄今為止，艾滋病依然是不能治愈的疾病。

經(jīng)過(guò)30多年的探索和研究，全球依然沒(méi)能研發(fā)出有效的艾滋病疫苗。“HIV（人類(lèi)免疫缺陷病毒，又稱(chēng)艾滋病毒）給疫苗研發(fā)帶來(lái)的挑戰(zhàn)是完全不同級(jí)別的，因?yàn)樗谧儺?、隱身和逃避免疫控制上是真正的‘大師’。” 美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所（NIAID）病毒致病機(jī)制領(lǐng)域的研究主管保羅·盧索（Paolo Lusso）對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者解釋說(shuō)。

在國(guó)際艾滋病疫苗倡議協(xié)會(huì)（IAVI）副主席達(dá)格納·勞弗（Dagna Laufer）看來(lái)，“HIV不是一種病毒，而是數(shù)百萬(wàn)種不同的病毒，這給疫苗研發(fā)帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。”

但以mRNA（信使核糖核酸）技術(shù)為基礎(chǔ)的新冠疫苗的廣泛運(yùn)用給HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了新的曙光。

 “mRNA新冠疫苗的快速研發(fā)和成功接種，已經(jīng)證明了mRNA疫苗的高效和實(shí)用，我認(rèn)為這些特點(diǎn)在HIV疫苗研發(fā)上也同樣成立，” 盧索對(duì)記者表示。

2021年8月，在蓋茨基金會(huì)的資助下，IAVI和莫德納合作，正式啟動(dòng)全球首款基于mRNA技術(shù)的 HIV疫苗臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果有望在2023年出爐。由NIAID所長(zhǎng)安東尼·福奇和盧索共同負(fù)責(zé)的mRNA 艾滋病疫苗預(yù)計(jì)也將于2022年第四季度開(kāi)啟I期臨床試驗(yàn)。

在新冠疫情中得到檢驗(yàn)的mRNA技術(shù)能否再次帶來(lái)新的突破？每經(jīng)記者就此采訪(fǎng)到上述兩項(xiàng)mRNA HIV疫苗試驗(yàn)的主要負(fù)責(zé)人，分析解構(gòu)這種疫苗的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)以及研發(fā)前路中可能面臨的挑戰(zhàn)。

艾滋病疫苗為何 “難產(chǎn)”？

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)-501116465

2021年是人類(lèi)首次報(bào)告艾滋病病例四十周年。

目前，通過(guò)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（雞尾酒療法），艾滋病已經(jīng)被控制為一種慢性疾病，暴露前預(yù)防藥物(PrEP)也已經(jīng)大幅降低了高危人群感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)。然而，作為終結(jié)艾滋病流行的最有效武器，疫苗仍未問(wèn)世。

艾滋病疫苗研發(fā)為何如此艱難？

盧索告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，由于在變異、隱身和逃避免疫控制上面臨的挑戰(zhàn)更大，HIV疫苗的研發(fā)進(jìn)展一直緩慢。

科學(xué)研究表明，HIV病毒表面的蛋白質(zhì)有一層糖分子包裹，像是穿了一件外套一樣，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)難以識(shí)別HIV，從而無(wú)法產(chǎn)生抵御感染的抗體。

此外，HIV在病毒復(fù)制產(chǎn)生子代的過(guò)程中，其遺傳物質(zhì)會(huì)發(fā)生高度改變，導(dǎo)致其變異速度極快，人體的免疫系統(tǒng)完全跟不上。有研究指出，單個(gè)HIV感染者體內(nèi)的病毒變化，要比全世界范圍在一個(gè)流感季節(jié)里積累的流感病毒變異還要多。

HIV還分為兩種主要類(lèi)型，每個(gè)類(lèi)型下面又有多種不同亞型，不同亞型在流行過(guò)程中不斷重組形成新的亞型。 國(guó)際艾滋病疫苗倡議協(xié)會(huì)（IAVI）副主席勞弗對(duì)記者表示，HIV給疫苗研發(fā)帶來(lái)的挑戰(zhàn)在于，它幾乎可以說(shuō)不是一種病毒，而是數(shù)百萬(wàn)種不同的病毒。

IAVI是一家非營(yíng)利性的國(guó)際組織，旨在通過(guò)協(xié)調(diào)學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和政府等公私領(lǐng)域資源，加速HIV疫苗的研發(fā)。達(dá)格納·勞弗主管該組織贊助的HIV候選疫苗的臨床試驗(yàn)工作。

實(shí)際上，從過(guò)去數(shù)十年的艾滋病疫苗研發(fā)，也能一窺其中的不易。

1984年，時(shí)任美國(guó)衛(wèi)生部長(zhǎng)瑪格理特·?？死赵谝粓?chǎng)新聞發(fā)布會(huì)上宣布，HIV就是導(dǎo)致艾滋病的元兇，并樂(lè)觀(guān)預(yù)測(cè)疫苗在兩年內(nèi)就能面世。然而，在此后的三十七年間，從一開(kāi)始的滅活疫苗、減毒活疫苗等傳統(tǒng)手段，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學(xué)家嘗試了多種路線(xiàn)，以及不同路線(xiàn)結(jié)合的“聯(lián)合疫苗”，皆未能取得成功。

這期間，只有五款疫苗走到了大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)的階段，其中只有一款疫苗被證明可以有效預(yù)防感染，但效力只有31.2%，未能達(dá)到大規(guī)模應(yīng)用的門(mén)檻，而且這一數(shù)據(jù)在后續(xù)試驗(yàn)中未能重現(xiàn)。

mRNA技術(shù)在新冠疫苗中的成功運(yùn)用給科學(xué)界攻克HIV病毒點(diǎn)燃了新的希望。新冠疫情暴發(fā)后一年左右的時(shí)間，已經(jīng)有數(shù)款新冠疫苗完成從研發(fā)、臨床試驗(yàn)到緊急獲批的流程，堪稱(chēng)醫(yī)學(xué)史上的奇跡。

 

mRNA：更易觸發(fā)免疫應(yīng)答

圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)

mRNA的中文翻譯為信使核糖核酸，顧名思義，它的功能是向人體發(fā)送信號(hào)，指導(dǎo)細(xì)胞生成病毒的特定蛋白質(zhì)，從而激發(fā)體內(nèi)的免疫應(yīng)答。

在新冠疫苗的應(yīng)用中，mRNA進(jìn)人體之后，會(huì)指示細(xì)胞產(chǎn)生沒(méi)有感染能力的新冠病毒刺突蛋白片段，免疫系統(tǒng)識(shí)別出這種外來(lái)蛋白后，就會(huì)產(chǎn)生出抗體并激活其他免疫細(xì)胞來(lái)進(jìn)行攻擊。由于刺突蛋白正是新冠病毒用來(lái)解鎖感染人體的組成部分，因而注射完疫苗之后，人體就能學(xué)會(huì)如何識(shí)別和抵御新冠病毒。

在實(shí)驗(yàn)性HIV疫苗里，mRNA指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生HIV的包膜糖蛋白（envelope proteins），這是唯一能夠誘發(fā)保護(hù)性中和抗體的HIV病毒成分，在疫苗設(shè)計(jì)中的作用與新冠病毒的刺突蛋白類(lèi)似。

保羅·盧索（左） 病毒學(xué)家羅伯特·M·錢(qián)諾克(右）

圖片來(lái)源：受訪(fǎng)者供圖

盧索指出，與傳統(tǒng)的疫苗路線(xiàn)相比，mRNA最獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在于讓人體本身成為了“疫苗工廠(chǎng)”：mRNA利用人體細(xì)胞合成的包膜糖蛋白和HIV病毒真實(shí)入侵人體后的包膜糖蛋白“極度相似”。

他解釋道，包膜糖蛋白的結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，而產(chǎn)生這種蛋白的細(xì)胞會(huì)給它帶來(lái)多種“修飾”，比如在其表面覆蓋上一層糖分子（糖基化修飾），這讓它看起來(lái)更像人體本身的蛋白質(zhì)，從而逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別。

因此，疫苗誘發(fā)的蛋白與HIV的蛋白越相似，免疫系統(tǒng)就越容易識(shí)別后者，“假如包膜糖蛋白是在實(shí)驗(yàn)室或者工程細(xì)胞株上合成的，出現(xiàn)的修飾會(huì)和病毒本身不一致，免疫系統(tǒng)可能就無(wú)法產(chǎn)生應(yīng)答”。

ｍRNA的優(yōu)勢(shì)不止于此。在盧索團(tuán)隊(duì)中負(fù)責(zé)疫苗設(shè)計(jì)的NIAID研究員、中國(guó)科學(xué)家張鵬對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》表示，用經(jīng)過(guò)優(yōu)化后的mRNA技術(shù)產(chǎn)生的包膜糖蛋白在細(xì)胞上的表達(dá)量很高，而且表達(dá)范圍很廣，“以前的載體蛋白技術(shù)只能針對(duì)一種細(xì)胞，mRNA進(jìn)入人體后，包膜糖蛋白可以在肌肉、上皮、肝臟等細(xì)胞上得到多元化的表達(dá)”。

張鵬希望未來(lái)這種mRNA多元化的表達(dá)能力可以在淋巴細(xì)胞上得到實(shí)現(xiàn)，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)中的淋巴細(xì)胞是HIV感染和攻擊的靶細(xì)胞。

此外，mRNA疫苗的序列設(shè)計(jì)比較簡(jiǎn)單，更容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，這兩點(diǎn)在新冠疫苗上已經(jīng)得到了充分的證明。

全球首款mRNA艾滋病疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)

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其實(shí)在新冠疫情之前，科學(xué)界對(duì)mRNA疫苗技術(shù)的研發(fā)已經(jīng)持續(xù)多年，只不過(guò)從來(lái)沒(méi)有進(jìn)行過(guò)大規(guī)模的有效性試驗(yàn)。

“mRNA新冠疫苗的快速研發(fā)和成功接種，已經(jīng)證明了mRNA疫苗的高效和實(shí)用，我認(rèn)為這些特點(diǎn)在HIV疫苗研發(fā)上也同樣成立。” 盧索對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示。

2021年8月19日，在蓋茨基金會(huì)的資助下，IAVI和莫德納合作，正式啟動(dòng)全球第一個(gè)基于mRNA技術(shù)的 HIV疫苗臨床試驗(yàn)。

這次測(cè)試用mRNA技術(shù)遞送兩種HIV病毒抗原，先以名為eOD-GT8 60mer的抗原（一種包膜糖蛋白）進(jìn)行初始免疫，再用名為Core-g28v2 60mer的抗原進(jìn)行加強(qiáng)免疫，希望這種組合能夠激活特定細(xì)胞群，并引導(dǎo)它們產(chǎn)生針對(duì)HIV的廣譜中和抗體。

eOD-GT8 60mer的效力已經(jīng)得到初步證實(shí)。同年２月份，IAVI和開(kāi)發(fā)該抗原的Scripps研究所聯(lián)合公布了以非mRNA技術(shù)進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，97％的受試者都產(chǎn)生了促使廣譜中和抗體分泌所需的B細(xì)胞反應(yīng)。隨后，莫德納公司加入試驗(yàn)，以自家ｍRNA平臺(tái)來(lái)遞送這兩種抗原。

勞弗對(duì)每經(jīng)記者表示，基于mRNA技術(shù)的 HIV疫苗的I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果將于2023年出爐。假如結(jié)果理想，II、III期臨床試驗(yàn)將隨后展開(kāi)。

2021年12月9日，由NIAID所長(zhǎng)安東尼·福奇和盧索共同負(fù)責(zé)的mRNA HIV疫苗項(xiàng)目在《自然-醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果。這款疫苗由mRNA提供制造HIV包膜糖蛋白“Env”和結(jié)構(gòu)蛋白“Gag”的編碼指令，受試動(dòng)物的肌肉細(xì)胞將這兩種蛋白組裝起來(lái)，產(chǎn)生出類(lèi)似HIV但沒(méi)有致病能力的病毒樣顆粒（VLP），從而刺激動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生廣譜中和抗體等免疫反應(yīng)。

廣譜中和抗體能夠識(shí)別HIV毒株共享的、不容易發(fā)生變化的區(qū)域，從而具備捕獲多種HIV毒株的能力。由于HIV的變異速度極快，如何讓人體在遇到HIV時(shí)快速產(chǎn)生廣譜中和抗體，是疫苗研發(fā)追求的終極目標(biāo)之一。

試驗(yàn)顯示，與未接種疫苗的恒河猴相比，接受初免疫苗后多次加強(qiáng)接種的恒河猴，感染猴/人免疫缺陷嵌合病毒（SHIV）的風(fēng)險(xiǎn)降低了79%。（注：由于動(dòng)物無(wú)法感染HIV，因此科學(xué)界常用SHIV這種由人類(lèi)合成的重組病毒來(lái)測(cè)試疫苗在動(dòng)物身上的有效性。）

盧索表示，團(tuán)隊(duì)正在籌備開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)，最早可能在 2022年第四季度開(kāi)始啟動(dòng)。若順利實(shí)施，其將成為第二個(gè)開(kāi)啟臨床試驗(yàn)的ｍRNA HIV疫苗。

有效對(duì)抗多種HIV毒株是難點(diǎn)

圖片來(lái)源：每經(jīng)記者 張建 攝

勞弗表示，新冠疫苗的成功證明ｍRNA是安全的，人體對(duì)其具有良好的耐受性，基于ｍRNA疫苗的設(shè)計(jì)可以快速修改，大規(guī)模生產(chǎn)也比較容易，這些特點(diǎn)有望在HIV疫苗開(kāi)發(fā)中得到延續(xù)。

“不過(guò)，研發(fā)HIV疫苗自有其特殊的挑戰(zhàn)，我們并不期望mRNA技術(shù)能夠解決這些內(nèi)在難題，這需要HIV免疫學(xué)和疫苗學(xué)研究的進(jìn)展配合解決，”勞弗對(duì)記者坦誠(chéng)道。

勞弗和盧索均認(rèn)為，最大的難題就是如何讓疫苗對(duì)流行于全球的主要HIV毒株產(chǎn)生廣泛適用的有效性。

盧索表示，這意味著疫苗需要用mRNA來(lái)遞送多個(gè)包膜糖蛋白，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)需要見(jiàn)識(shí)過(guò)不同毒株之后，才能對(duì)包膜糖蛋白的“共享區(qū)域”產(chǎn)生聚焦的免疫反應(yīng)，從而誘發(fā)廣譜中和抗體的產(chǎn)生。

這個(gè)過(guò)程需要很長(zhǎng)的時(shí)間。勞弗指出，全球首款基于mRNA技術(shù)的HIV疫苗的I期臨床試驗(yàn)所用的抗原組合只能誘導(dǎo)B細(xì)胞反應(yīng)，這只是產(chǎn)生廣譜中和抗體的第一步，未來(lái)還需要進(jìn)一步的疫苗注射。

盧索的團(tuán)隊(duì)在猴子身上接種疫苗的時(shí)間持續(xù)了兩年，至少注射了六劑加強(qiáng)針才看到廣譜中和抗體的出現(xiàn)，而且其滴度還很低，“我們的試驗(yàn)結(jié)果是一個(gè)大的突破，但離終點(diǎn)線(xiàn)還很遠(yuǎn)”。

盧索估計(jì)，可能在人體上也需要同樣數(shù)量的加強(qiáng)針才能達(dá)到相當(dāng)?shù)男Ч?。他援引相關(guān)研究指出，一部分被稱(chēng)為“精英控制者”的HIV感染者能夠自己產(chǎn)生出廣譜中和抗體，不需要服用藥物，但抗體通常是在持續(xù)感染數(shù)個(gè)月甚至數(shù)年之后才產(chǎn)生的。

“給人打六劑甚至更多的加強(qiáng)針可行嗎？當(dāng)然不可行！“盧索說(shuō)。下一步的研究重點(diǎn)是讓疫苗更加高效，希望能把加強(qiáng)針的數(shù)量減少到四針左右。

作為疫苗設(shè)計(jì)的主要負(fù)責(zé)人，張鵬表示，第二次的動(dòng)物試驗(yàn)正處于收尾階段，希望通過(guò)優(yōu)化疫苗的抗原序列、配方、劑量和免疫時(shí)間，新的方案能夠顯示出更高的效力，從而為優(yōu)化臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供幫助。他預(yù)測(cè)，從I期試驗(yàn)開(kāi)始到III期試驗(yàn)結(jié)束，最少還需要三年的時(shí)間。

記者：李孟林

編輯：蘭素英

視覺(jué)：劉陽(yáng)

排版：蘭素英 馬原