在PD-(L)1的鏖戰(zhàn)中 徐霆帶領(lǐng)康寧杰瑞能否通過“雙抗+皮下注射”突圍？

每經(jīng)記者 鄭潔    每經(jīng)編輯 張海妮    

 

■相關(guān)公司：康寧杰瑞制藥（09966，HK）

■市值：163億港元（截至12月29日收盤）

■核心競爭力：擁有領(lǐng)先的蛋白質(zhì)工程，單域抗體技術(shù)和多個雙抗技術(shù)平臺，獲得三項美國FDA孤兒藥認證，專注于研發(fā)更優(yōu)療效和安全性的雙抗產(chǎn)品，全球首個申報上市的皮下注射PD-L1，符合中國、美國和歐盟cGMP標準的生產(chǎn)線，重磅新藥2021年起陸續(xù)上市

■機構(gòu)眼中的公司：最佳的港股生物科技公司之一（Morgan Stanley），即將步入商業(yè)化，自主研發(fā)實力雄厚，全球化視野的創(chuàng)新藥企（綜合中信里昂證券、Jefferies等）

■所屬板塊：生物醫(yī)藥

2008年，在大多數(shù)中國人的腦海中還不算太遙遠，那年發(fā)生了很多大事，足以讓人記憶猶新。 

而從個體記憶的角度，2008年，對于徐霆來說是一個人生分段：在這之前，他是哈佛大學(xué)的博士后，在美國波士頓頂尖生物藥企Biogen擔(dān)任資深科學(xué)家；2008年，徐霆回到蘇州，成為一家創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人，并在12年后把這家企業(yè)送到港交所上市。 

這家創(chuàng)新藥企名叫康寧杰瑞，是中國最早做雙特異性抗體平臺的生物藥企，這個技術(shù)平臺開發(fā)的KN046或為國內(nèi)最早上市的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。12月17日，康寧杰瑞申報的第一款上市產(chǎn)品皮下注射PD-(L)1單抗KN035正式獲得NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）受理，而在徐霆的表述中，這叫“PD-1 2.0”——比目前已上市的所有PD-1都要向前一步的PD-1。 

這些年，該賣的賣了，該轉(zhuǎn)讓的也轉(zhuǎn)讓了，終于平臺和產(chǎn)品都成形了，康寧杰瑞要成為一家Biopharma（生物制藥企業(yè)），接下來要走的路，就是商業(yè)化了。

腫瘤免疫治療和近年來最流行、最熱門的單抗PD-(L)1，恐怕非醫(yī)藥界的人士也多少聽過。但對同賽道卻慢人一步的創(chuàng)新藥企來說，如何靠差異化突圍，也許是比研發(fā)歷程更精彩的江湖故事。

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賣權(quán)益or搭班子：國產(chǎn)版Biopharma的商業(yè)化前夜 

2020年12月22日，康寧杰瑞宣布，KN035的上市許可申請（BLA）已獲國家藥品監(jiān)督管理局受理。KN035單抗行進到BLA，核心產(chǎn)品KN046雙抗做到臨床三期，康寧杰瑞的管線產(chǎn)品已經(jīng)到了商業(yè)化前夜。 

據(jù)2020年中報，今年上半年康寧杰瑞凈虧損10310萬元、營業(yè)額為7800.70萬元，對于一眾-B醫(yī)藥港股來說，凈利潤為負不算太大的問題，徐霆面臨的問題是，目前上市的國內(nèi)外PD-(L)1單抗已有10個，更毋論國內(nèi)在研的單藥PD-(L)1已超過20個。

作為單抗PD-(L)1，KN035已經(jīng)慢人一步；作為雙抗，KN046雖然技術(shù)相對前沿，但從臨床數(shù)據(jù)到真金白銀，中間還隔著品牌認知、藥品渠道、醫(yī)保政策、院方態(tài)度等多道環(huán)節(jié)。

在康寧杰瑞的招股書中，對于商業(yè)化的前景曾這樣預(yù)計：“倘臨床試驗結(jié)果良好，我們可能在2021年向國家藥監(jiān)局提交KN046的BLA，且亦將考慮在未來幾年根據(jù)臨床試驗結(jié)果為我們的其他候選藥物提交BLA。迄今為止，我們尚無任何產(chǎn)品獲準進行商業(yè)銷售，亦未從產(chǎn)品銷售中獲得任何收入。隨著我們在未來幾年逐步將我們的候選藥物商業(yè)化，我們預(yù)計將開始從產(chǎn)品銷售中獲得收入。” 

如果這是一場以“PD-(L)1單雙抗商業(yè)化”為主題的荒野求生，康寧杰瑞首先要考慮的是如何成為幸存者？ 

康寧杰瑞現(xiàn)有4個進度靠前的產(chǎn)品：單抗KN035，雙抗KN046和KN026，融合蛋白KN019。為每一個都搭建商業(yè)化團隊，這既不現(xiàn)實，在徐霆看來也無必要。徐霆預(yù)設(shè)的商業(yè)化思路是這樣的：一部分藥談合作，一部分藥搭班子，而所有藥都靠差異化突圍，“如果我們做出來的藥沒有打上康寧杰瑞的鮮明標志，這個藥我是不做的”。 

已經(jīng)落后的KN035，他打算通過“全球首個皮下給藥的PD-L1”這一概念打開局面，而具體的商業(yè)化模式，他希望通過合作路線來推進。  

今年3月，康寧杰瑞公開宣布，與先聲藥業(yè)、思路迪在就KN035腫瘤適應(yīng)癥在中國大陸的商業(yè)化達成戰(zhàn)略合作。先聲藥業(yè)有接近1500人的銷售團隊，徐霆期待能通過這近1500人迅速鋪開市場，短時間內(nèi)把皮下給藥的KN035的優(yōu)勢和名聲打出去。 

“希望第一年就能把這個品種推過10個億。”即使藥政對價格的倒逼已經(jīng)是兵臨城下，對于單抗KN035商業(yè)化后的利潤空間，徐霆也表現(xiàn)得很有信心。

訪談進行時，剛好是2020年國家醫(yī)保談判最后一天，徐霆估計，PD-(L)1即使進國家醫(yī)保，售價也不會低于每支1000元，而在這個價格區(qū)間，生物藥企的利潤依舊是不錯的，“PD-(L)1的醫(yī)患基礎(chǔ)做得很好，每個腫瘤病人都知道要去看看PD-(L)1，但為什么現(xiàn)在只有恒瑞的PD-1單抗做得最好？銷售團隊是非常重要的”。

KN019也有計劃通過合作完成商業(yè)化。類似于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一類的自身免疫疾病藥物的銷售模式，在國內(nèi)已經(jīng)有“標準答案”，“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類藥是普藥的銷售模式，我們保留權(quán)益，在國內(nèi)就找藥企開發(fā)合作，讓有經(jīng)驗的藥企去推廣市場”。 

重頭戲在KN046和KN026。作為一個區(qū)別于Biotech（生物科技公司）的Biopharma（生物制藥企業(yè)），康寧杰瑞選擇了雙抗來搭建自身的商業(yè)化團隊，與這兩個藥的特性有關(guān)。KN046和KN026是腫瘤用藥，銷售團隊的模式和普藥本就不同，在徐霆看來，除了證明這是兩個好藥外，康寧杰瑞的銷售團隊還要從自家藥的特性出發(fā)去推廣。

“現(xiàn)有的PD-1的銷售模式是買2送2，后面兩支是送的，但我們可以這樣，先免費用藥，后面的兩支再考慮多方支付，甚至采用見效支付的商保模式。”徐霆在贈藥和保險支付方面有些初步的想法，但他看問題的著眼點還是在于證明藥物有效有優(yōu)勢，他認為雖然競品多，但PD-(L)1的醫(yī)患基礎(chǔ)已經(jīng)非常好，這種情況下，藥企想突圍，產(chǎn)品得過硬，口口相傳藥也賣得出去。

這是一個樸素的方法論，但也只是一個方面，“比如說一系列的臨床試驗結(jié)果怎么推廣？特有的藥品特征和概念怎么傳達給病人和醫(yī)生？進醫(yī)保怎么辦，不進醫(yī)保又怎么辦？怎么去推多方支付？”

徐霆提出了很多個問題，但國產(chǎn)版Biopharma如何商業(yè)化，依然是個宏大且未知的命題，大部分國內(nèi)創(chuàng)新生物藥企的商業(yè)化之路也剛過兩年，未來戰(zhàn)況如何，現(xiàn)在也只能且摸著石頭過河。

（注*：假定病人體重65kg，一年用藥時間為52周，從第一年的第一周開始用藥，第一個月假設(shè)所有藥物都使用2次；信達生物的達伯舒（信迪利單抗）于2019年11月通過國家醫(yī)保談判，進入國家乙類醫(yī)保，價格將會從7838(10ml:100mg/瓶)降為2843元，限至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的患者。協(xié)議有效期為2020年1月1日至2021年12月31日。本輪醫(yī)保談判后，在2843 元/100mg 的價格下，第一年達伯舒(信迪利單抗)的年費用為102348元（以醫(yī)保談判后價格計算，不考慮PAP方案）。

一家做血液制品的公司，怎么就去做抗癌藥了？ 

早先，康寧杰瑞叫“康凝杰瑞”，這個“凝”是凝血的凝，康寧杰瑞原本是為血友病患者而誕生的。 

2008年，全世界還看電視。某天，徐霆看到一個紀錄類節(jié)目，其中提及艾滋病傳播導(dǎo)致的次生危害，以致所有進口血液制品都被下了禁令，血友病患者亟需的重組人凝血Ⅷ因子也在其中。 

沒有藥用，無法凝血，面臨截肢，血友病患者膝關(guān)節(jié)腫大，躺在床上無法動彈，這個畫面讓徐霆“印象非常深”。實際上，第一代重組人凝血因子Ⅷ的生產(chǎn)技術(shù)，在上世紀90年代美國已較為成熟，已有多個產(chǎn)品上市?？吹竭@里，他決心“回來做一點事，起碼能解決國內(nèi)血友病沒有藥治的問題”。 

巧的是，回國的外部環(huán)境也成熟了，當時國內(nèi)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)剛剛起步。2008年，蘇州工業(yè)園區(qū)Biobay的A群組和C群組建成，已有20~30家藥企入駐。

學(xué)有所用，報效祖國，再加上廣闊天地，大有作為，這個愿景足夠激勵一個科學(xué)家，徐霆回國了。除了徐霆外，2008年左右還有一批生物醫(yī)藥科學(xué)家紛紛回國，后來這批人中有人創(chuàng)辦了君實，有人創(chuàng)辦了信達…… 

但在當時，沒有多少投資人看好這個行業(yè)。沒多久，徐霆遇到了創(chuàng)業(yè)者很難避免的困境：沒錢了。 

“回來也沒人投資，就（拿）自己的錢這么做，做到2010年，就沒錢了。”徐霆回了波士頓，遇到當時正大天晴的董事長，當時國內(nèi)仿制藥企大拿們也開始謀求轉(zhuǎn)型，徐霆一合計，把在做的重組人凝血Ⅷ因子和Ⅶ因子項目轉(zhuǎn)讓給了正大天晴。 

賣項目情非得已，但創(chuàng)業(yè)藥企先要活下來。重組人凝血因子是做不了了，當時生物類似物概念的風(fēng)在全球方興未艾，如果能做好重組人凝血Ⅷ因子，同樣的平臺技術(shù)做生物類似藥抗體“是不難的”。2010年，徐霆轉(zhuǎn)向了生物類似藥。

2015年，Thomson Reuters發(fā)布了《中國生物類似藥發(fā)展報告》，當時康寧杰瑞的生物類似藥產(chǎn)品線有28個，位居國內(nèi)之最。不過，如今康寧杰瑞并未變成生物類似藥企業(yè)，“單抗和蛋白生物類似藥一共做了30多個，后來20多個就直接轉(zhuǎn)掉了”。

“當時我們也在參與國內(nèi)生物類似藥政策的制定和改革，大家看到的不外乎幾個可能性。”徐霆提到，不同的人看到的角度不同，“我也覺得生物類似藥值得做，但我擔(dān)心這條賽道未來太擁擠，也想嘗試更有意思的東西”。

這種夕惕若厲的危機感一直在影響著徐霆的決策，這是一種理性而實用的哲學(xué)。2010年，篩選抗體國內(nèi)基本上也很少人做，徐霆一開始就打算做腫瘤免疫治療的新藥，但做雙抗，也是出于他覺得做單域抗體在不久的將來就會失去技術(shù)壁壘。

做生物類似藥鍛煉出的團隊和經(jīng)驗積累，予以搭建抗體平臺非常好的支撐。技術(shù)原理相對簡單的單域抗體平臺首先被搭建出來，接著，基于Fc的異二聚體雙特異性抗體研發(fā)平臺也被搭建了起來。

此后，徐霆和康寧杰瑞又在一次偶然中發(fā)現(xiàn)了混合抗體平臺，并在中國、日本和美國成功申請并獲得了國際專利。由于目前混合抗體平臺還未被抗體界全然接受，因此這種平臺技術(shù)的用途還有限，不過，在今年新冠疫情大流行的情況下，徐霆看到了混合抗體平臺新的可能性——用于研發(fā)新冠抗體藥物。 

“換跑道是順應(yīng)趨勢，不管是做公司還是做別的事，你都得順應(yīng)大的趨勢。”徐霆當初回國時，國內(nèi)大分子的基礎(chǔ)還很薄弱，不做技術(shù)平臺就做不了新藥，而當時的醫(yī)藥審評政策也還沒跟上，“我們第一個臨床批件等了快三年，我印象很深”。 

總結(jié)這么多年的公司主線變換，徐霆認為主要原因是在跟隨外部環(huán)境，順應(yīng)國家做創(chuàng)新藥的決心，是順應(yīng)大勢并向其趨近，不管是主動還是被動。

康寧杰瑞創(chuàng)始人、董事長徐霆。

圖片來源：公司供圖

雙抗KN046，算不算PD-1向前一步？  

2011年，BMS的CTLA-4單抗Yervoy（I-O）拿到美國FDA的上市許可，腫瘤免疫治療元年開啟。

但當時康寧杰瑞抗體篩選平臺還在建，還未完全自我定位為做產(chǎn)品的公司，“所以進展就沒有競爭對手快”。2012年，徐霆和康寧杰瑞開始布局PD-(L)1單域抗體KN035。2013年，康寧杰瑞的雙抗平臺篩出了標準較高的PD-1和CTLA-4抗體，徐霆認為技術(shù)壁壘不高，單抗賽道未來會擁擠，他決定直接“進雙抗來做”，也就是現(xiàn)在康寧杰瑞的核心產(chǎn)品，KN046。

在做雙抗的過程中，單域抗體KN035也仍在繼續(xù)?？祵幗苋鹋既话l(fā)現(xiàn)可以將KN035的濃度從一般的20mg~30mg/ml，提高到260mg/ml，“在我們之前，上市的抗體藥物，最高的濃度是160mg/ml”。

理論上，高濃度使得皮下注射成為可能，由于市面上的PD-(L)1單抗均為靜脈注射，徐霆認為，皮下給藥將成為一種PD-(L)1單抗差異化的策略，相比其他PD-(L)1，徐霆認為KN035的安全性、便利性更高，皮下給藥能提升患者的依從性，同時降低醫(yī)療成本。

但在這個過程中，徐霆和團隊遇到很多未曾意料的困難，“包括怎么做動物實驗？給藥多少？還有半衰期、代謝什么都是全新的”，KN035的皮下給藥最終還是做了出來。此外，“當時借這個項目，我們皮下給藥的平臺其實也搭起來了，后來KN019我們也改成了皮下給藥”。

KN019是一個針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的融合蛋白免疫抑制劑，原研藥為貝拉西普，KN019有望成為貝拉西普的首個生物類似藥，康寧杰瑞已計劃通過與第三方合作實現(xiàn)KN019項目。

而到目前為止，國內(nèi)還沒有一家公司生產(chǎn)上市雙抗類藥物，對于徐霆來說，他把KN046看成是“PD-1 2.0”，當患者對PD-1產(chǎn)生耐藥性或者響應(yīng)不理想時，KN046能提高患者的生存獲益，徐霆看重這一點，他認為KN046的意義在于希望，“PD-1給了大家這么多希望，我們證明046雙抗使PD-1無效或者進展的患者獲益，就又給了患者希望”。

現(xiàn)在KN046處于臨床三期，在盡早上市方面，徐霆也運用了孤兒藥策略。2020年12月23日，KN026+KN046的胃癌及胃食管連接部癌治療獲得美國FDA孤兒藥認定。申報孤兒藥的策略，使得康寧杰瑞的藥能更早被看到、更早被審批、更早上市，“用中國病人的數(shù)據(jù)去支持在美國申報，這個也是將來我覺得很多中國公司應(yīng)該走的路線”，“既然在中國，你首先出發(fā)點是在中國，用中國優(yōu)勢去打全球的市場，這個才是應(yīng)該做的事”。

康寧杰瑞的實驗室。圖片來源：公司供圖

 

流程審批助力原研藥研發(fā) 

在中國，做新藥是一場需要耳聽六路、眼觀八方的“馬拉松長跑”：一邊是長期大量的投入，一邊是不斷適應(yīng)政策改革、資本需求、市場變換。壞天氣下，不是跑不了馬拉松，但碧空萬里下，跑遠點的可能性會增加很多。

2008年徐霆剛回國的時候，國內(nèi)沒有像樣的生物技術(shù)，單抗類藥物都是進口的，非常貴。到2020年，生物醫(yī)藥已經(jīng)是驅(qū)動我國創(chuàng)新發(fā)展的中堅力量。國產(chǎn)生物制品NDA受理數(shù)量從2012年的7個，提高到37個。

創(chuàng)投資本的活躍度能反映投資人的態(tài)度，醫(yī)療健康行業(yè)成為創(chuàng)業(yè)投資熱點。中信證券研報顯示，2017年醫(yī)藥健康行業(yè)發(fā)生626起投資，位列第三；而2020年上半年醫(yī)療健康行業(yè)已憑49起投資案例，躍居第二，其中生物醫(yī)藥為最熱門領(lǐng)域。

作為行業(yè)外部環(huán)境的重要組成部分，生物醫(yī)藥行業(yè)的興起與相關(guān)政策的鼓勵和引導(dǎo)分不開。2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，這是一個春江水暖的信號。

此后，各種鼓勵性的文件不斷發(fā)布，截至2020年8月，國務(wù)院、國家藥監(jiān)局、衛(wèi)健委等相關(guān)部委先后發(fā)布多項鼓勵創(chuàng)新的相關(guān)文件，主要包括：1、加速創(chuàng)新藥審評審批；2、加入ICH，推進臨床結(jié)果國際互認；3、醫(yī)保目錄談判和動態(tài)調(diào)整，加速創(chuàng)新藥上市即進入醫(yī)保。

以上政策的發(fā)布，奠定了目前生物醫(yī)藥行業(yè)的大局，在徐霆看來，現(xiàn)在是生物醫(yī)藥行業(yè)從“定性科學(xué)變成定量科學(xué)的轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時間”，作為一個研發(fā)驅(qū)動的生物藥創(chuàng)業(yè)公司，對于監(jiān)管層政策鼓勵的期待，目前在于“審批效率上還可以再提高”。

對于醫(yī)保這些年的改革，從患者可及性等關(guān)鍵方面來說，徐霆認為醫(yī)保改革的步調(diào)是正確的。同樣，他也并不覺得NMPA(國家藥品監(jiān)督管理局)現(xiàn)在步子跨太大了，“其實利用國外的數(shù)據(jù)，可以直接在中國申報的情況下，對于國內(nèi)創(chuàng)新性的藥物的傾斜性政策，我覺得完全合理”。他認為，在安全可控有效的情況下，進行一些快速審批是必要的。

生物醫(yī)藥行業(yè)監(jiān)管的調(diào)子應(yīng)該定在哪里？徐霆覺得應(yīng)該引導(dǎo)多于設(shè)關(guān)卡，服務(wù)多于施政令，“比如最近不是出了優(yōu)先審評突破性療法，這很好，值得加強把它用好。因為從行業(yè)內(nèi)部來說，這個政策研發(fā)的投入，包括臨床的實驗投入，（能）起到一定引導(dǎo)作用”。

十年樹木，百年樹人，一個行業(yè)的上升與躍居塔頂，何止一時之功。無論如何，有人向上求索，世上才有道路浮現(xiàn)。 

記者手記｜什么樣的生物藥企更值得祝福？

這些年，在政策支持的大背景下，資本紛紛入局，港交所、上交所先后發(fā)布扶持創(chuàng)新型生物藥企的政策，license in和 lisence out項目交易漸繁。創(chuàng)新藥領(lǐng)域處于從“定量到定性”，從“me too”到“frist in class”的關(guān)鍵過渡階段，創(chuàng)新藥市場風(fēng)生水起。

因此，國內(nèi)一批創(chuàng)新藥企受惠于資本市場，投資人加速催產(chǎn)一個個創(chuàng)新藥企快速上市。對于生物醫(yī)藥企業(yè)來說，有足夠的資本給研發(fā)打地基，從管線立項開始快速爬坡，這固然是好事。

但從整個行業(yè)生態(tài)的角度，沉下心來，用十幾年時間的前期投入，扎扎實實自主做企業(yè)，或許對于企業(yè)本身來說，這樣做并不是短時間內(nèi)獲利最快的，但對于行業(yè)聚集和體系建設(shè)來說，這種方式彌足珍貴。

十年樹木，百年樹人，十幾年大概能“樹”一批生物藥專業(yè)工作人員。一個優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企能回報社會的，不僅是新藥，也不僅是年報數(shù)字，還有企業(yè)文化、產(chǎn)業(yè)人才和行業(yè)范式。

與康寧杰瑞類似的這批還在創(chuàng)業(yè)中的生物藥企，身擔(dān)著的不僅是一家企業(yè)的興亡，也是一個行業(yè)的生態(tài)范式建設(shè)。起碼現(xiàn)在看來，它們做企業(yè)的模式值得被投資，也值得被鼓勵，被祝福。

記者：鄭潔

編輯：張海妮

視頻編輯：鄭得銳

排版：張海妮 馬原