抗癌有功！美日科學(xué)家拿走諾貝爾獎，但這位華人科學(xué)家不應(yīng)被遺忘

每經(jīng)編輯 李凈瀚    

圖片來源：視覺中國

據(jù)諾貝爾獎官網(wǎng)消息，瑞典斯德哥爾摩當?shù)貢r間1日中午11時30分(北京時間17時30分)，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，授予詹姆斯·艾利森（James P.Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）。

每經(jīng)小編（微信號：nbdnews）了解到，兩位科學(xué)家將獲得金質(zhì)獎?wù)?、證書，并分享900萬瑞典克朗（約合人民幣696萬元）的獎金。生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎也是每年諾貝爾獎頒發(fā)的第一個獎項，中國科學(xué)家屠呦呦曾于2015年獲得該獎項。

獲獎?wù)吆喗?/h2>

詹姆斯·艾利森（James P.Allison），美國免疫學(xué)家。現(xiàn)任美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心免疫學(xué)系教授兼主任，同時也是癌癥研究所（CRI）科學(xué)顧問委員會主任。研究方向主要針對T細胞的發(fā)展和活動機制，和腫瘤免疫治療的新策略的發(fā)展。艾利森在免疫細胞的分子表面發(fā)現(xiàn)，一種名為CTLA-4的蛋白起到了“分子剎車”的作用，從而終止免疫反應(yīng)。抑制CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞?；谠摍C理，第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用于治療黑色素瘤）問世。他的發(fā)現(xiàn)為那些最致命的癌癥提供了新的治療方向。2014年獲生命科學(xué)突破獎、唐獎生技醫(yī)藥獎、霍維茨獎、蓋爾德納國際獎、哈維獎、2015年獲拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎。

本庶佑（Honjo Tasuku），日本醫(yī)生、醫(yī)學(xué)家，美國國家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會員?，F(xiàn)任京都大學(xué)客座教授。本庶佑于1992年發(fā)現(xiàn)T細胞抑制受體PD-1，2013年依此開創(chuàng)了癌癥免疫療法，功績名列《Science》年度十大科學(xué)突破之首。是德國醫(yī)學(xué)最高獎羅伯·柯霍獎的“科霍獎”得主。因PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶的有關(guān)研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎生技醫(yī)藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

評獎委員會表示，每年都有數(shù)百萬人死于癌癥，這是人類最大的健康挑戰(zhàn)之一。今年的獲獎?wù)?ldquo;創(chuàng)立了癌癥療法的一個全新理念”，“通過激發(fā)我們免疫系統(tǒng)內(nèi)在的能力來攻擊腫瘤細胞”，他們的發(fā)現(xiàn)是“我們在與癌癥戰(zhàn)斗過程中的一個里程碑”。今年這一獎項的獲得者因PD-1抑制劑的有關(guān)研究舉世聞名。

在美日科學(xué)家獲得諾貝爾獎背后，與諾獎失之交臂的華人科學(xué)家陳列平的貢獻不應(yīng)被忽略。

什么是PD-1抑制劑？

據(jù)北京科技報報道，腫瘤免疫治療（Immuno-Oncology，IO）是通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療的代表性“PD-1/PD-L1藥物”是當前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的方向之一。

2015年8月20日，近91歲高齡的美國前總統(tǒng)吉米·卡特宣布自己確診罹患晚期黑色素瘤，轉(zhuǎn)移到腦中的4個瘤塊約2毫米大小，準備向世界告別。幸運的是此時“神藥”橫空出世，他在PD-1藥物的治療下，3個月之后腫瘤奇跡般的消失了。直到今天，并無任何復(fù)發(fā)跡象。

上市僅僅幾個月，美國默沙東的Keytruda就榮獲2015美國蓋倫獎（Prix Galien Award）最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎（Best Biotechnology Product）。該獎項被譽為醫(yī)學(xué)界的“諾貝爾獎”，用以表彰對人類健康帶來深遠影響的杰出新藥發(fā)現(xiàn)，是藥物研發(fā)領(lǐng)域的最高殊榮。

從此，針對肺癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等十多個惡性腫瘤的一系列臨床試驗大獲成功。一個全新時代開啟了，治愈腫瘤不再是夢。

原來，腫瘤細胞為了逃避人體免疫的追殺，在自身表面產(chǎn)生了一種被稱為“PD-L1”的蛋白，相當于一個假的“身份證”。這個蛋白與免疫細胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合，就會讓人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生“這是良民”的錯覺，從而放過腫瘤細胞，任其瘋狂繁殖。

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而PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因為這兩個蛋白的相互作用，會幫助惡性腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“金蟬脫殼”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“欺騙的偽裝”，促進病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。

如今，腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的又一重要手段。但PD-1/PD-L1抑制劑在臨床實踐中卻面臨很多的問題，比如治療周期長，進口藥物費用高昂（美國的治療費用大約15萬美金/年，相當于人民幣接近100萬）。中國目前看一年的費用也在50萬人民幣上下。貴也就算了，關(guān)鍵是——還不是對每個患者都有效！

針對大部分實體瘤，PD-1抗體的有效率大概10%-50%。用在不合適的人身上，不但不能緩解病情，還可能延誤病情，造成疾病加重。

國內(nèi)已有4家藥企提交上市申請

在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-（L）1抑制劑自問世以來就受到藥物研發(fā)者熱切關(guān)注。根據(jù)Research and Markets發(fā)布的報告顯示，2017年到2025年P(guān)D-（L）1單抗市場將以23.4%的復(fù)合年增長率增長，預(yù)計峰值能達到350億美元。龐大的市場引發(fā)了國內(nèi)外大小企業(yè)激烈的爭奪戰(zhàn)。

每經(jīng)小編（微信號：nbdnews）了解到，目前已有兩款跨國企業(yè)PD-1單抗陸續(xù)登陸中國市場。2018年6月15日，百時美施貴寶的納武利尤單抗注射液（Opdivo）在國內(nèi)獲批上市；2018年7月25日，默沙東PD-1單抗帕博利珠單抗注射液（Keytruda）在國內(nèi)獲批上市，成為繼百時美施貴寶Opdivo之后第2個正式在中國上市的PD-1/PD-L1單抗類藥物。

作為已經(jīng)在歐美市場得到高度認可的靶點，PD-1/PD-L1自然也成為國內(nèi)生物公司的首選目標。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)共有30余家企業(yè)參與PD-1/PD-L1領(lǐng)域的競爭，其中4家已經(jīng)提交上市申請（包含1家撤回申請）、18家正在進行臨床、9家申報臨床后等待批準。其中：

恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，君實生物的特瑞普利單抗和信達生物的信迪利單抗等三大國產(chǎn)PD-1抗體藥物已被列入CDE今年4月發(fā)布的《擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示（第二十八批）》的名單中。百濟神州也于8月30日提出了BGB-A317的新藥申請。

此外，基石藥業(yè)、康寧杰瑞、嘉和生物、譽衡藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥旗下的復(fù)宏漢霖、麗珠集團、科倫藥業(yè)、百奧泰等在內(nèi)的多家醫(yī)藥企業(yè)，分別向監(jiān)管部門提交臨床或注冊申請，目前處于不同的開發(fā)階段。

由于目前靶向抗腫瘤藥研發(fā)品種、靶點過于集中，未來上市產(chǎn)品同質(zhì)化程度將會比較嚴重。

據(jù)中國證券網(wǎng)，有行業(yè)分析人士表示，同一靶點前3家上市產(chǎn)品幾乎可以完全占領(lǐng)整個市場，第四、第五家若有雄厚財力和銷售渠道可以不虧錢或微賺，其余的幾乎是穩(wěn)虧不賺。

面對一個靶點一窩蜂的申報現(xiàn)狀，《藥品審評審批信息公開管理辦法（征求意見稿）》要求，“公開同一品種申報企業(yè)數(shù)量3家以上的藥品名單，引導(dǎo)申請人有序研發(fā)和理性申報。”

華人科學(xué)家陳列平貢獻巨大

今年腫瘤免疫治療獲得了諾貝爾獎，但遺憾的是，在腫瘤免疫領(lǐng)域做出突出原創(chuàng)性貢獻的華人科學(xué)家陳列平被遺漏。

陳列平，（圖片來源：福建醫(yī)大美國校友會）

陳列平，1957年出生，1982年本科畢業(yè)于福建醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系，在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)習(xí)，后獲美國費城Drexel大學(xué)博士學(xué)位。曾在美國施貴寶藥廠任研究科學(xué)家。后在梅奧醫(yī)院/醫(yī)學(xué)院和約翰霍普金斯大學(xué)任教，現(xiàn)為美國耶魯大學(xué)UTC癌癥研究講席教授，免疫學(xué)，皮膚病學(xué)和腫瘤內(nèi)科學(xué)教授，耶魯腫瘤中心免疫學(xué)主任。

陳列平的實驗室提出腫瘤微環(huán)境中存在“腫瘤免疫逃逸關(guān)鍵分子”的假設(shè)，首先鑒定了第一個此類分子PD-L1并發(fā)明了用抗體封閉PD-1/PD-L1結(jié)合來治療腫瘤的方法。這些發(fā)現(xiàn)為目前抗免疫逃逸腫瘤治療方法奠定了理論和實踐的基礎(chǔ)。

由于這些開拓性的發(fā)現(xiàn)，2014年陳列平與其他三位科學(xué)家一同分享了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的頂級科學(xué)獎——威廉科利獎（William B.Coley Award），并于2016年年初獲美國免疫家學(xué)會史坦曼大獎（AAI-Steinman Award）。

據(jù)此原理研發(fā)的抗癌藥，PD-1/PD-L1抗體，對多種晚期癌癥有顯著療效，被譽為“腫瘤治療抗生素”。陳列平的發(fā)現(xiàn)讓人類第一次看到了癌癥治愈的曙光。從當初的假設(shè)到取得如今的成功，陳列平經(jīng)歷了超過20年的“孤獨”研究生涯，最困難的時候，只有他自己的實驗室相信這個研究方向富有前景。

在此前接受網(wǎng)易科技的一次采訪中，陳列平告誡年輕人：

“你要想在一個領(lǐng)域里有所成就，就不要過于考慮別人對你的評價。作為一名研究人員，不要老想什么是主流科學(xué)，因為一旦成為‘主流科學(xué)家’，那說明你的創(chuàng)新能力可能有問題了。"

（本文僅供參考，不構(gòu)成投資建議，據(jù)此操作風(fēng)險自擔(dān)）

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