剛剛，今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉！國(guó)內(nèi)藥企早已布局，涉及這些上市公司！

今天下午，美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們?cè)?ldquo;發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”所做出的貢獻(xiàn)。

詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）

諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)頒給了PD-1抑制免疫調(diào)節(jié)癌癥治療研究者，我國(guó)相關(guān)研發(fā)企業(yè)卻是喜中有憂。

在9月的最后幾天里，國(guó)家藥監(jiān)局完成了多個(gè)生物制劑的審批，包括信達(dá)生物的兩個(gè)PD-1單抗申請(qǐng)，華蘭生物的單抗申請(qǐng)，銀河生物和恒瑞醫(yī)藥的CAR-T細(xì)胞治療臨床申請(qǐng)。但由于包括上市公司在內(nèi)的藥企競(jìng)相布局這兩個(gè)領(lǐng)域，行業(yè)專家擔(dān)憂未來(lái)的市場(chǎng)不是“藍(lán)海”而是“紅海”，進(jìn)展慢的項(xiàng)目面臨較大的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，國(guó)家衛(wèi)健委也發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）的通知》，進(jìn)一步規(guī)范抗癌藥的使用。

特別值得關(guān)注的是，干細(xì)胞治療領(lǐng)域在叫停16年后，今年已受理了兩個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

單抗已是“紅海”一片

9月底，信達(dá)生物審批完成的是信迪利單抗注射液和重組抗VEGF人源化單抗注射液，目前處于待制證狀態(tài)。4月，信達(dá)已申報(bào)了一個(gè)信迪利單抗注射液上市申請(qǐng)，因此，猜測(cè)前述兩個(gè)是臨床申請(qǐng)。華蘭生物的伊匹單抗（重組抗CTLA-4全人源單克隆抗體注射液）臨床試驗(yàn)也剛剛獲得批準(zhǔn)。而9月25日，海正藥業(yè)申報(bào)的阿達(dá)木單抗注射液上市申請(qǐng)獲得藥審中心受理，是國(guó)內(nèi)第二家申報(bào)阿達(dá)木單抗生物類似物（仿制藥）上市的企業(yè)。

但醫(yī)療行業(yè)對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)蜂涌而上單抗，特別是PD-1、PD-L1表示出了強(qiáng)烈的擔(dān)憂。

在9月21日于廈門召開(kāi)的第二十一屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)郭軍教授表示，目前國(guó)內(nèi)有100多家藥企扎堆免疫治療藥物PD-1（程序性死亡受體1）抑制劑的研發(fā)，大量重復(fù)性的臨床試驗(yàn)消耗了太多寶貴的科研資源，不僅搞科研的臨床醫(yī)生不夠用了，連入組試驗(yàn)的患者都不夠用了！

目前全球藥品市場(chǎng)共有160多種PD-1新藥獲得上市或上市審批中，有超過(guò)1500個(gè)PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目同時(shí)開(kāi)展。

據(jù)國(guó)家藥品審評(píng)中心化藥臨床一部部長(zhǎng)楊志敏介紹：“截至2018年6月25日，中國(guó)共有193項(xiàng)PD-1試驗(yàn)在Clinical trials登記開(kāi)展，全球研發(fā)熱度僅次于美國(guó)。” 以至于全國(guó)最著名的肺癌醫(yī)生——廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授擔(dān)憂道：“中國(guó)真的需要這么多PD-1抑制劑嗎？”對(duì)這樣的現(xiàn)象，一位從美國(guó)回來(lái)創(chuàng)業(yè)的資深抗癌藥研發(fā)專家說(shuō)：在美國(guó)也會(huì)有熱門靶點(diǎn)大家爭(zhēng)相布局的情況，但因?yàn)檫@個(gè)產(chǎn)業(yè)相對(duì)成熟，不管是藥企還是投資界，在擠不進(jìn)前十后投資布局就相對(duì)謹(jǐn)慎了。中國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新才剛啟步，出現(xiàn)這種情況可能不可避免，但一下就上百家還是有些出人意料。只可惜了這么一個(gè)有前景的領(lǐng)域，恐怕成為還未發(fā)展成熟就被做濫的一個(gè)典型案例了。

或許是意識(shí)到了中國(guó)未來(lái)PD-1等單抗的激烈競(jìng)爭(zhēng)， 9月19日，默沙東公布的剛在中國(guó)獲批的PD-1藥物帕博利珠單抗注射液（Keytruda，中文商品名“可瑞達(dá)”）的售價(jià)和患者援助計(jì)劃，除了價(jià)格相當(dāng)于美國(guó)的54%、中國(guó)香港的68%外，對(duì)于低收入患者，實(shí)施買三贈(zèng)三的贈(zèng)藥政策，一年費(fèi)用再降一半，而低保患者可免費(fèi)使用24個(gè)月。所以，國(guó)內(nèi)PD-1單抗還未上市就面臨價(jià)格戰(zhàn)了。

目前，國(guó)內(nèi)的君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州四家公司申報(bào)了PD-1單抗上市申請(qǐng)，信達(dá)生物的信迪利、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠已完成技術(shù)審評(píng)并離開(kāi)了藥審中心，預(yù)計(jì)將率先獲批?？紤]到，目前國(guó)內(nèi)還只批了兩個(gè)進(jìn)口的PD-1單抗上市銷售，這4家公司還能占得市場(chǎng)先機(jī)，而后來(lái)者可能前景不妙，包括一批上市公司。

兩公司CAR-T細(xì)胞治療獲批臨床

9月27日，做空機(jī)構(gòu)“閻火研究”發(fā)布報(bào)告懷疑金斯瑞附屬公司南京傳奇CAR-T細(xì)胞治療臨床數(shù)據(jù)造假，并稱最終估值僅為每股3.29港幣，當(dāng)日上午，金斯瑞股價(jià)最低跌至8.6港幣，最大跌幅超過(guò)40%。

次日，金斯瑞給出澄清公告，就產(chǎn)品研發(fā)、專利、臨床等問(wèn)題進(jìn)行了一一回應(yīng)，否認(rèn)了“閻火研究”的所有指控。而其合作伙伴強(qiáng)生也發(fā)表聲明，表示對(duì)南京傳奇生物的數(shù)據(jù)和CAR-T(LCAR-B38M)產(chǎn)品進(jìn)行了詳細(xì)的審查，對(duì)研究性治療的潛力持樂(lè)觀態(tài)度，并期待LCAR-B38M的持續(xù)發(fā)展。有了強(qiáng)力的回?fù)艉蛷?qiáng)生的背書(shū)，9月28日，金斯瑞股價(jià)反彈了11.47%，但做空機(jī)構(gòu)的報(bào)告還是給處于前沿領(lǐng)域的CAR-T細(xì)胞治療前景蒙上了陰影。

目前，國(guó)內(nèi)已有30個(gè)左右CAR-T細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，南京傳奇是第一家獲批臨床試驗(yàn)的，復(fù)星醫(yī)藥旗下的復(fù)宏漢霖、上海優(yōu)迪卡等也已獲批臨床試驗(yàn)。

9月底，銀河生物和恒瑞醫(yī)藥的CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)申請(qǐng)也已完成行政審批。對(duì)于銀河生物來(lái)說(shuō)，能否獲批臨床試驗(yàn)極為重要，因?yàn)楣净旧暇褪沁@一項(xiàng)目最高端且最有前景。未來(lái)，最有希望搶跑的則是復(fù)宏漢霖。與國(guó)內(nèi)其他企業(yè)的做法不同，這家公司選擇的是與美國(guó)已有產(chǎn)品獲批上市的Kite合資成立復(fù)星凱特，并將Kite的整套工藝等搬到上海來(lái)復(fù)制。

未來(lái)CAR-T細(xì)胞治療競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)激烈，但由于這是個(gè)性化的產(chǎn)品，病人的細(xì)胞需要在工廠里單獨(dú)加工再回輸，不像單抗那樣可以批量化生產(chǎn)，有區(qū)域性和生產(chǎn)數(shù)量上的限制，所以，競(jìng)爭(zhēng)程度可能沒(méi)單抗那么激烈，但也將是一片“紅海”。安科生物董事長(zhǎng)宋禮華表示，當(dāng)前的一百多家競(jìng)爭(zhēng)者中，肯定有一些要被淘汰，最后會(huì)留下二三十家成規(guī)模的企業(yè)。因?yàn)樗鼘儆趥€(gè)性治療，生產(chǎn)周期又很長(zhǎng)，質(zhì)量控制的節(jié)點(diǎn)又多，要求又高，所以要有這么多家才能夠滿足。其實(shí)，將來(lái)CAR-T細(xì)胞治療就是看有多少家能夠堅(jiān)持下去。

干細(xì)胞治療尚在“藍(lán)海”

9月30日，天津昂賽細(xì)胞基因公司申報(bào)的注射用間充質(zhì)干細(xì)胞（臍帶）臨床試驗(yàn)獲得藥審中心受理。

這家公司的股東之一是我國(guó)干細(xì)胞領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物韓忠朝。6月7日，中源協(xié)和參股孫公司北京三有利和澤生物申報(bào)了人牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射液的臨床申請(qǐng)，目前，尚有藥理毒理未完成技術(shù)審評(píng)。如果說(shuō)中源協(xié)和相關(guān)公司的申報(bào)是個(gè)案，天津昂賽的申報(bào)受理可以視為藥監(jiān)部門對(duì)干細(xì)胞治療持開(kāi)放態(tài)度。

2012年1月10日，當(dāng)時(shí)的衛(wèi)生部叫停中國(guó)大陸境內(nèi)所有的干細(xì)胞治療活動(dòng)，2004-2012年間藥監(jiān)局受理的10項(xiàng)干細(xì)胞新藥注冊(cè)申請(qǐng)全部被清零，干細(xì)胞藥物開(kāi)發(fā)回到原點(diǎn)。所以，盡管我國(guó)干細(xì)胞基礎(chǔ)研究走在全球前列，但臨床轉(zhuǎn)化是瓶頸。

目前，除了干細(xì)胞儲(chǔ)存外，大約有4家上市公司真正介入了干細(xì)胞治療領(lǐng)域。最純粹和介入最早的是中源協(xié)和，10多年前就籌備開(kāi)設(shè)干細(xì)胞醫(yī)院，但因內(nèi)部管理問(wèn)題和政策變化在醫(yī)院大樓都建設(shè)好后未能開(kāi)張。6月7日，其持股33.09%的北京三有利和澤生物科技有限公司和首都醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合申報(bào)了人牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射液的臨床申請(qǐng)。牙髓干細(xì)胞成牙潛能突出，預(yù)想中的醫(yī)學(xué)應(yīng)用場(chǎng)景主要是用于治療牙周病，包括牙周再生、口腔缺骨再生、全牙再生、口腔頜面部放射性骨壞死，雙磷酸鹽造成的河谷壞死等，甚至是牙齒再生的新希望。

中盛溯源由全球著名科學(xué)家、人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞發(fā)明者之一俞君英博士領(lǐng)銜創(chuàng)建，擁有人類誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞工業(yè)生產(chǎn)和應(yīng)用領(lǐng)域的全球領(lǐng)先技術(shù)團(tuán)隊(duì)，是我國(guó)技術(shù)實(shí)力最強(qiáng)的干細(xì)胞公司之一。2017年11月，中盛溯源正式啟用臨床級(jí)干細(xì)胞研發(fā)制備車間 ，產(chǎn)業(yè)化制備功能細(xì)胞的種子細(xì)胞。目前，正在準(zhǔn)備利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森氏病的臨床I期和II期試驗(yàn)。9月6日下午，深交所黨委書(shū)記、理事長(zhǎng)吳利軍去了公司調(diào)研。樂(lè)金健康持有中盛溯源15%股權(quán)。

2015年1月，藍(lán)光發(fā)展通過(guò)控股子公司藍(lán)光英諾投資3D生物打印項(xiàng)目。藍(lán)光英諾首席執(zhí)行官、首席科學(xué)家康裕建為國(guó)際再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人物、中組部首批“千人計(jì)劃”國(guó)家特聘專家，首個(gè)項(xiàng)目是人造血管，2017年，人造血管在豬身上的試驗(yàn)取得了非常好的效果。

7月18日，天士力公告，與全球領(lǐng)先干細(xì)胞研發(fā)公司Mesoblast Limited合作，引進(jìn)兩款分別處于FDA臨床III期及Ⅱ期試驗(yàn)的干細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療充血性心力衰竭，和急性心肌梗死。

5月4日，我武生物的全資子公司上海我武干細(xì)胞科技有限公司正式成立。公司董事長(zhǎng)胡賡熙認(rèn)為，干細(xì)胞的應(yīng)用就兩個(gè)方面，一是中老年人的身體修復(fù)，再生醫(yī)學(xué)涉及的外形修整可能很難突破，二是免疫調(diào)節(jié)，如一些自身免疫性疾病的治療效果會(huì)比較好。我武干細(xì)胞公司首先是做加工處理（制備）后的儲(chǔ)存，以做到客戶急用時(shí)直接供貨，同時(shí)，通過(guò)自行研發(fā)和與國(guó)內(nèi)外最先進(jìn)的干細(xì)胞技術(shù)專家合作，開(kāi)發(fā)治療和修復(fù)性產(chǎn)品，目標(biāo)是將干細(xì)胞業(yè)務(wù)做到脫敏業(yè)務(wù)那樣強(qiáng)。

總的來(lái)看，目前，我國(guó)介入干細(xì)胞治療領(lǐng)域的企業(yè)、特別是上市公司還不多，先行者面對(duì)的是“藍(lán)海”。而國(guó)際上已有至少14個(gè)干細(xì)胞藥物獲準(zhǔn)上市。安科生物分管研發(fā)的副總宋社吾也表示看好這個(gè)領(lǐng)域。

不過(guò)，我國(guó)干細(xì)胞研發(fā)中存在致命缺陷。從事干細(xì)胞研發(fā)的主要是兩類人，要么是科研人員，要么是醫(yī)生，很少有制藥行業(yè)的專業(yè)人員參與其中，以至于一些制藥行業(yè)基本的規(guī)范都被忽視。去年底，國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)了細(xì)胞治療的規(guī)范，未來(lái)干細(xì)胞在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用將按照新藥來(lái)審批，如果不按照制藥行業(yè)的規(guī)范來(lái)準(zhǔn)備干細(xì)胞的研制將很難獲批。

近日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《關(guān)于印發(fā)新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）的通知》明確，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的抗腫瘤藥物購(gòu)用，優(yōu)先選擇《國(guó)家基本藥物目錄》、國(guó)家談判品種、高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多以及權(quán)威指南推薦的品種；特殊情況下抗腫瘤藥物的使用應(yīng)當(dāng)僅限于三級(jí)醫(yī)院授權(quán)的具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱的醫(yī)師。因此，未來(lái)單抗、細(xì)胞治療將被嚴(yán)格規(guī)范。