3D打印子宮孕育出幼鼠，未來(lái)人類器官可像壁虎尾巴一樣再生

發(fā)著綠光的小老鼠蹲在鼠媽媽身邊，看上去就像貨架上的兒童玩具。但它會(huì)抽抽鼻子，甩甩尾巴，用黑溜溜的圓眼睛看著你。盡管有著半透明的熒光軀體，它仍然是一只貨真價(jià)實(shí)的老鼠寶寶。

比起特殊的皮毛，它的來(lái)歷更加不同尋常——這只色彩炫目的熒光小鼠，是3D打印的卵巢排卵孕育的。

“這表明生物的卵巢具有長(zhǎng)期的、持久的功能。”實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人特蕾莎·伍德拉夫說(shuō)。她是位生殖科學(xué)家，也是美國(guó)西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院的女性健康研究所主任。“使用生物工程替代器官移植，創(chuàng)造器官結(jié)構(gòu)功能，并恢復(fù)組織的健康，這是再生醫(yī)學(xué)生物工程的圣杯。”

“再生醫(yī)學(xué)”這門新學(xué)科，從名字到研究目標(biāo)，都充滿了濃濃的科幻感。研究者用3D打印技術(shù)制造過(guò)氣管、脊髓、子宮內(nèi)膜，現(xiàn)在正在試圖打印心臟或肝臟。

“在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，中國(guó)的一些項(xiàng)目目前處于世界前列。”中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所再生醫(yī)學(xué)研究中心（以下簡(jiǎn)稱再生醫(yī)學(xué)研究中心）主任戴建武對(duì)中國(guó)青年報(bào)·中青在線記者說(shuō)。

戴建武的團(tuán)隊(duì)從事再生醫(yī)學(xué)研究10余年。從2013年起，他們與南京鼓樓醫(yī)院合作，用干細(xì)胞復(fù)合功能支架材料，修復(fù)瘢痕化的子宮內(nèi)膜。最新的數(shù)據(jù)是，已經(jīng)有13名女性，生下了14名健康的寶寶，另有6個(gè)胎兒正在孕育中。

也許有一天，人類寶寶會(huì)通過(guò)3D打印的子宮出生

在美國(guó)西北大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，7只雌鼠被摘除了卵巢。伍德拉夫團(tuán)隊(duì)給這些卵巢消毒，隨后保存了卵巢組織，并分離出支持不成熟卵子的激素生成細(xì)胞。

3D打印機(jī)開始工作，一種水凝膠作為基本材料，用于打印出小鼠卵巢的基本結(jié)構(gòu)。隨后，伍德拉夫和她團(tuán)隊(duì)中的研究者，將之前分離出來(lái)的雌鼠卵泡，填充進(jìn)剛打印出來(lái)的卵巢里。卵泡已通過(guò)基因編輯注入綠色熒光蛋白，新生的小鼠將擁有炫目的熒光，和其他小鼠區(qū)分開來(lái)。

這些由生物材料制成的卵巢，被外科手術(shù)移植回小鼠體內(nèi)。最終，受試母鼠生出了幼崽，甚至順利分泌出了乳汁。

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)由西北大學(xué)麥考密克工程與實(shí)用科學(xué)學(xué)院和西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院聯(lián)合開展，團(tuán)隊(duì)的成員全是女性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在2017年5月16日的《自然－通訊》上。

在一個(gè)全女性團(tuán)隊(duì)中參與研究女性健康問(wèn)題，讓助理教授瑞米爾·沙阿很受激勵(lì)。她感慨團(tuán)隊(duì)成員表現(xiàn)出的幽默感：“特蕾莎和我開玩笑說(shuō)，我們是這些幼崽的祖父母。”實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也讓很多人覺(jué)得，也許有一天，人類的寶寶也會(huì)通過(guò)3D打印的卵巢和子宮出生。

在世界范圍內(nèi)，恢復(fù)女性的生育能力目前已成為再生醫(yī)學(xué)的主要目標(biāo)之一。

5月21日，南京鼓樓醫(yī)院與中科院遺傳發(fā)育所聯(lián)合組織了一個(gè)“愛(ài)與希望”親子聯(lián)誼會(huì)，14位“再生醫(yī)學(xué)寶寶”中的8位參加了活動(dòng)。

14個(gè)寶寶當(dāng)中最大的已經(jīng)快3歲了，最小的還未滿月。在成為戴建武團(tuán)隊(duì)再生醫(yī)學(xué)研究的臨床受試者之前，這些孩子的母親，都因?yàn)橹囟茸訉m腔粘連、子宮內(nèi)膜瘢痕化等疾病，常年奔波在求醫(yī)的路上。

據(jù)再生醫(yī)學(xué)研究中心介紹，目前，我國(guó)女性不孕癥患者約2500萬(wàn)人，子宮腔粘連等子宮內(nèi)膜損傷患者占很大比例。子宮內(nèi)膜瘢痕化、供血不足，最終會(huì)導(dǎo)致受精卵無(wú)法著床發(fā)育。重度患者在臨床上會(huì)被判定為終身不育。

“我們的這項(xiàng)技術(shù)，是利用膠原蛋白作為支架材料，復(fù)合患者自體骨髓干細(xì)胞，或中科院北京干細(xì)胞庫(kù)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，進(jìn)行瘢痕化子宮內(nèi)膜的修復(fù)。”戴建武介紹。

在內(nèi)窺鏡的鏡頭之下，干細(xì)胞和生物材料開始在子宮里原本斑駁不平的創(chuàng)面上生長(zhǎng)和修復(fù)，瘢痕的部分逐漸被填滿、撫平。

幾個(gè)月過(guò)去，瘢痕消失，內(nèi)膜上長(zhǎng)出了新的腺體，受精卵開始著床。2014年7月，國(guó)內(nèi)第一例“再生醫(yī)學(xué)寶寶”出生了。

血液開始流通，卵細(xì)胞發(fā)育成熟并排出，荷爾蒙開始循環(huán)

戴建武很早就開始關(guān)注美國(guó)西北大學(xué)的熒光小鼠實(shí)驗(yàn)。

“在技術(shù)上，我們目前也是可以做到的。之所以沒(méi)有做，是考慮到這個(gè)實(shí)驗(yàn)在臨床上意義其實(shí)不大。”戴建武解釋，盡管小鼠的卵巢是以3D技術(shù)打印的，但是卵巢里面塞著的卵泡，以及各類能產(chǎn)生卵細(xì)胞的激素成分，實(shí)際上都是從小鼠原有卵巢中提取出來(lái)的，原本就生殖功能完好，并不存在病理性問(wèn)題。

在他看來(lái)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)“在目前的臨床應(yīng)用中價(jià)值不大”。他在臨床上遇到的不孕不育患者，卵巢往往都不具備完整的功能。用3D打印雌鼠卵巢，并沒(méi)有對(duì)再生醫(yī)學(xué)的瓶頸和難點(diǎn)實(shí)現(xiàn)真正的技術(shù)突破。

“再生醫(yī)學(xué)現(xiàn)在真正的難點(diǎn)，是微環(huán)境的調(diào)控問(wèn)題。意思是，我們?cè)鯓幼尭杉?xì)胞在人體之內(nèi)，按照我們?cè)O(shè)定好的程序，不受干擾地長(zhǎng)成我們想要的組織或器官。這個(gè)問(wèn)題，目前全世界都沒(méi)有解決。”戴建武說(shuō)。

目前，干細(xì)胞可以在實(shí)驗(yàn)室中，被分化成神經(jīng)細(xì)胞、皮膚細(xì)胞等各種臨床所需要的功能細(xì)胞，但如果在人體內(nèi)培植，就很容易受到人體產(chǎn)生的各種誘導(dǎo)分子的干擾，一不小心就“長(zhǎng)歪了”。

在體外培植的器官，就算是使用同樣來(lái)源的干細(xì)胞來(lái)培育，移植回體內(nèi)的時(shí)候，仍然需要適應(yīng)。戴建武舉了個(gè)例子：“就像自家的孩子打小在外面養(yǎng)著，大了才抱回來(lái)，和家人肯定會(huì)有隔膜。”

伍德拉夫和她的團(tuán)隊(duì)也承認(rèn)，打印小鼠的器官，距制造人類器官還有一段距離。人類的卵巢遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于老鼠的卵巢，結(jié)構(gòu)也更加復(fù)雜。目前使用的材料，如果要支撐打印人體器官，強(qiáng)度仍然不夠。

在瑞米爾·沙阿看來(lái)，熒光小鼠實(shí)驗(yàn)中，真正與眾不同的部分，是3D打印中所使用的“墨水”，也就是支架和材料的結(jié)構(gòu)。她們使用的是生物性水凝膠，這是一種安全的生物材料，由被破壞的膠原蛋白制成。

“大多數(shù)水凝膠都很脆弱，因?yàn)樗鼈兇蟛糠质撬?，而且往往?huì)自行坍塌。”沙阿說(shuō)。伍德拉夫團(tuán)隊(duì)找到了一個(gè)恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)溫度，在這個(gè)溫度下，實(shí)驗(yàn)中所用的水凝膠能夠自我支撐而不會(huì)崩塌，這使得多層結(jié)構(gòu)的形成成為可能。“這是第一個(gè)證明支架結(jié)構(gòu)對(duì)卵泡生存有影響的研究。”

在美國(guó)西北大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，研究者開始用這些水凝膠“墨水”，給小鼠的新卵巢搭建“腳手架”。它被編織成一層層交錯(cuò)的結(jié)構(gòu)，中間的空隙用來(lái)留給細(xì)胞通行，以便將來(lái)跟小鼠的體細(xì)胞相結(jié)合。她們小心翼翼地控制著這些水凝膠細(xì)絲之間的距離，控制層間的前進(jìn)角度，打印出不同的孔隙大小和不同的孔隙幾何形狀。

當(dāng)3D打印出的卵巢被小鼠的體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)接納后，這些孔隙成為交流的通道，血液開始流通，卵細(xì)胞發(fā)育、成熟、排出，荷爾蒙開始循環(huán)。

最終，7個(gè)人工卵巢里，有3個(gè)讓受試小鼠正常懷孕，生下了那些熠熠生輝的幼鼠。

未來(lái)，人類的器官就像壁虎的尾巴一樣

對(duì)伍德拉夫來(lái)說(shuō)，實(shí)現(xiàn)生育功能，并不是她的團(tuán)隊(duì)對(duì)卵巢進(jìn)行研究的最終目標(biāo)。給老鼠移植3D打印的卵巢，也僅僅是她們團(tuán)隊(duì)研究的一個(gè)開始。

“我們的想法是，一個(gè)年輕的癌癥病人接受化療前，將她的卵巢組織提取出來(lái)，分離卵泡。當(dāng)她的癌癥被治好了，我們可以給她打印一個(gè)新的卵巢。” 伍德拉夫在接受媒體采訪時(shí)說(shuō)，“婦女的醫(yī)療保健需求，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了生殖系統(tǒng)的范圍，涉及所有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。現(xiàn)在是時(shí)候?qū)⑦@一基礎(chǔ)科學(xué)知識(shí)，納入到全國(guó)最全面的婦女醫(yī)療計(jì)劃中去了。”

她發(fā)現(xiàn)，很多人認(rèn)為卵巢僅僅是具有生育能力的，但卵巢其實(shí)是“女性健康整體體系的一部分”。2006年，伍德拉夫創(chuàng)建了女子健康研究所，致力于推進(jìn)基于性別的生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)展。

對(duì)干細(xì)胞和組織工程等領(lǐng)域的研究，正推動(dòng)著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。對(duì)研究者來(lái)說(shuō)，未來(lái)的目標(biāo)，是希望人類的器官就像壁虎的尾巴一樣，砍掉了，原處會(huì)長(zhǎng)出一個(gè)新的來(lái)。

“再生醫(yī)學(xué)的前景很可觀。未來(lái)有一天，或許需要什么器官，就能用干細(xì)胞制造出來(lái)。” 解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）的陳海旭博士對(duì)中國(guó)青年報(bào)·中青在線記者說(shuō)。在陳海旭所在的研究團(tuán)隊(duì)，利用自體骨髓干細(xì)胞治療I型糖尿病的研究，已經(jīng)到了臨床試驗(yàn)階段。

這項(xiàng)技術(shù)還能用于治療Ⅱ型糖尿病患者后期并發(fā)癥，由于組織修復(fù)能力減退，傷口時(shí)常不易愈合?；谠偕t(yī)學(xué)的療法能夠促使創(chuàng)面愈合，干細(xì)胞被用于促進(jìn)新生血管的生成及血流供給，改善下肢缺血的癥狀。

陳海旭博士還提到了一種利用自體骨髓干細(xì)胞治療潰瘍性結(jié)腸炎的方法。他們?cè)谀c鏡下，將干細(xì)胞移植到結(jié)腸黏膜的潰瘍周圍。90多天后，他們觀察到，和患者糾纏了3年多的頑固性潰瘍，已經(jīng)基本愈合了。

中科院再生醫(yī)學(xué)研究中心最新的成果是，利用智能生物材料構(gòu)建微環(huán)境，對(duì)受到損傷的脊髓神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)。戴建武研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和制備了適合脊髓損傷修復(fù)的有序神經(jīng)再生膠原支架，引導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞有序生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究已經(jīng)于2015年1月進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。

再生醫(yī)學(xué)涉及的3個(gè)概念，包括干細(xì)胞、生物材料和細(xì)胞中的生長(zhǎng)因子。2008年6月，一位西班牙患者接受了世界首例自體干細(xì)胞培育的人工氣管移植手術(shù)，恢復(fù)狀況良好。當(dāng)時(shí)采取的方式，是將患者的自體干細(xì)胞，與其他捐獻(xiàn)者的氣管組織在模擬環(huán)境的生物反應(yīng)器中一起培養(yǎng)，最終移植。

3D打印技術(shù)的發(fā)展，給了再生醫(yī)學(xué)研究者新的體外器官構(gòu)建思路。理論上，基于3D生物打印出的器官，可以完美定位細(xì)胞，最終打印出功能完備的組織器官。

伍德拉夫?qū)嶒?yàn)室也有很多“瘋狂的計(jì)劃”，其中之一，是尋找一種“能創(chuàng)造持久器官的材料”，既可以“快速固化成型”，又能“符合組織器官相應(yīng)的力學(xué)強(qiáng)度”，還可以與人體環(huán)境良好相容。接下來(lái)，她們準(zhǔn)備打印“迷你豬”的卵巢。

“這在未來(lái)，不會(huì)太遙遠(yuǎn)。”伍德拉夫仍然保持樂(lè)觀，“也許距離人們不到10年的時(shí)間，只是我們還沒(méi)有到那里。”

（原標(biāo)題：3D打印出的生育夢(mèng))